西妥昔單抗聯合雷替曲塞三線治療晚期結直腸癌的效果與安全性

吳雯

【摘要】 目的：觀察西妥昔單抗（C225）聯合雷替曲塞三線治療晚期結直腸癌的效果與安全性。方法：選取筆者所在醫院2004年10月-2014年2月收治的80例晚期結直腸癌患者，隨機分為對照組和治療組，各40例。對照組在常規的治療基礎上給予雷替曲塞治療12個周期;治療組在對照組基礎上聯合西妥昔單抗進行治療，治療12個周期。比較兩組患者治療后的臨床療效和不良反應發生情況。結果：治療后，治療組總有效17例，總有效率為42.50%，顯著高于對照組的17.50%（7/40），差異有統計學意義（P<0.05）;兩組各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：西妥昔單抗聯合雷替曲塞三線治療晚期結直腸癌效果顯著，無嚴重副反應，不良反應發生情況在可控范圍內，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 晚期結直腸癌 雷替曲塞 西妥昔單抗

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.22.065 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）22-0-03

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Ratetrexil Cetuximab （C225） combined with Raltitrexed in the treatment of advanced colorectal cancer. Method： From October 2004 to February 2014， 80 patients with advanced colorectal cancer were randomly divided into the control group （n=40） and the treatment group （n=40）. The control group was treated with Raltitrexed for 12 cycles on the basis of routine treatment. The treatment group was treated with Ratetrexil Cetuximab on the basis of the control group for 12 cycles. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared after treatment. Result： After treatment， the total effect of the treatment group was 17 cases， the rate was 42.50%， which was significantly higher than 17.50% （7/40） of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Ratetrexil Cetuximab combined with Raltitrexed is effective in the treatment of advanced colorectal cancer with no serious side effects. The occurrence of adverse reactions is within a controllable range， which is worthy of clinical application.

[Key words] Advanced colorectal cancer Raltitrexed Ratetrexil Cetuximab

First-authors address： Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Zhangzhou 363000， China

晚期結直腸癌是一種惡性腫瘤病癥，晚期臨床治療的主要目的是延長患者的生命，而化療是晚期結直腸癌患者的主要治療手段之一。對于結直腸癌一線和二線的治療主要是使用氟尿嘧啶聯合治療，但是對于三線治療階段來說氟尿嘧啶的治療效果不是很明顯，考慮到患者對氟尿嘧啶的耐藥性下降的原因，所以此時需要使用其他藥物來進行治療[1-2]。因此如何選擇合理的聯合方案作為結直腸癌三線治療，是臨床關注的焦點，本研究選取了80例結直腸癌晚期患者為研究對象，使用西妥昔單抗（C225）聯合雷替曲塞用于三線治療晚期結直腸癌，研究其療效和安全性，現將具體研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院腫瘤科2004年10月-2014年2月收治的確診為晚期結直腸癌患者80例。納入標準：（1）經過組織學證實為晚期結直腸癌患者，轉移灶無法切除;（2）經過氟尿嘧啶基礎方案一、二線治療方案失敗;（3）體能狀態評分在0～2分，預計生存時間超過6個月;（4）CT或核磁共振成像可測量的病灶;（5）血常規、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌[3]。排除標準：（1）對研究藥物過敏;（2）完全性腸梗阻，惡質病，無法耐受化療和分子靶向治療;（3）伴有肺結核、艾滋病等傳染性疾病[4]。所有患者均對研究知情同意，符合醫學倫理學要求。隨機將患者分為對照組和治療組，每組40例。對照組中，男23例，女17例;年齡53～70歲，平均（60.5±3.3）歲;KPS評分為（66.5±5.3）分。治療組中，男25例，女15例;年齡55～70歲，平均（59.6±3.7）歲;KPS評分為（67.2±5.6）。兩組患者的年齡、性別、KPS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者在入院后均給予對癥治療和常規化療。奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：H20093487，規格：50 mg）100 mg/m2，靜脈輸注2 h，然后靜脈滴注亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：H20000584，規格：10 ml：0.1 g）200 mg/m2，注射后立即靜脈給予氟尿嘧啶（亞寶藥業集團股份有限公司，批準文號：H20057995，規格：10 ml：0.25 g）400 mg/m2，2周為1個治療周期，并根據患者差異制定化療的周期方案，一般不超過12個周期。

對照組在此基礎上使用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規格：2 mg），靜脈滴注治療，滴注劑量為3 mg/m2。

治療組在對照組基礎上聯合西妥昔單抗（愛必妥，默克雪蘭諾有限公司，規格：100 mg/50 ml）靜脈滴注治療，在化療前給予C225靜脈滴注，首次劑量為400 mg/m2，靜滴時間為2 h，以后每周250 mg/m2，時間為1 h。2周為1個周期，治療12個周期，直至疾病進展或毒性不可耐受。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床治療效果。按照2000年世界衛生組織制定的實體瘤治療療效評價標準（RECIST）分為：（1）完全緩解（CR），目標病灶全部消失;（2）部分緩解（PR），病灶長徑總和下降30%;（3）疾病穩定（SD），病灶長徑總和有所下降，但是少于30%，或病灶長徑總和有所提高，但是少于20%;（4）疾病進展（PD），病灶長徑總和提高20%，或有新的病灶出現;總有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%[4]。（2）不良反應。根據美國國立癌癥研究所通用毒性判定標準（NCI-CTC）3.0版對患者的不良反應進行觀察[3]，主要有骨髓抑制、神經毒性、肝臟損傷、惡心嘔吐及皮膚黏膜反應等。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效對比

治療組總有效17例，總有效率為42.50%，對照組總有效7例，總有效率為17.50%，治療組顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應發生率情況

兩組均出現不同程度的神經毒性、骨髓抑制、肝臟損傷、惡心嘔吐，皮膚黏膜反應等，兩組各項不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

結直腸癌的發病率逐年提高，其發病率位居惡性腫瘤疾病第三，死亡率位列第五，在所有惡性腫瘤中結直腸癌的發病人群占10%左右，死亡占8%[5]。目前臨床上針對晚期結直腸癌的主要治療手段仍是以化療為主或者聯合分子靶向藥物進行治療。而臨床上普遍常用的晚期結直腸癌的一線、二線治療方案是用氟尿嘧啶為主的聯合化療，但是很多晚期患者對一線、二線藥物產生不敏感現象，導致治療效果不明顯[6-7]，給臨床治療帶來了巨大的挑戰。因此三線治療方案對于晚期結直腸癌患者來說至關重要。對于晚期結直腸癌三線治療，沒有標準藥物可選，目前常用的三線治療藥物有雷替曲塞、瑞戈非尼、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、呋喹替尼等[8-9]。

西妥昔單抗是人鼠嵌合的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）IgG1單克隆抗體[10]。西妥昔單抗能夠特異性地與EGFR的IgG1結合，阻斷下游信號轉導通路，抑制腫瘤細胞分化，促進其凋亡，屬于腫瘤治療的靶向藥物[11]。有文獻[12-13]報道，西妥昔單抗還能夠提高對傳統抗腫瘤藥物耐藥細胞的藥物敏感性，以及增強化療藥物的抗腫瘤效果。雷替曲塞是喹唑啉葉酸鹽類似物，是通過直接抑制胸苷酸合成酶的抗腫瘤藥物，他與氟尿嘧啶的作用一致，都是作用于胸苷酸合成酶，不過雷替曲塞有更好的治療效果及毒副反應較小的優點，同時雷替曲塞沒有交叉耐藥性，且兩者作用機制和代謝途徑也不一樣，因此在臨床上主要用于不耐受或不適用于氟尿嘧啶（Fu）治療的晚期結直腸癌、胃癌患者的替代藥物治療。

本研究聯合了分子靶向藥物西妥昔單抗和葉酸抑制劑雷替曲塞用于三線治療晚期結直腸癌患者，臨床結果顯示兩者聯合使用后能有效提高患者的ORR，但兩種治療方法須注意不良反應的監測予以及時治療。具體不良反應方面包括神經毒性、骨髓抑制、肝臟損傷、惡心嘔吐、皮膚黏膜反應等，本研究顯示，其與單獨使用雷替曲塞比較差異無統計學意義（P>0.05）。

綜上所述，雷替曲塞聯合西妥昔單抗在三線治療晚期結直腸癌患者具有較好的效果，值得臨床推廣應用。

參考文獻

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（收稿日期：2019-08-14） （本文編輯：郎序瑩）