氯己定過敏研究現狀

肖浩，張虹婷，張莉，賈巧茹，孟娟

氯己定(1,6-二-4-氯苯基二胍，又名洗必泰)是一種合成雙胍類陽離子表面活性劑，作為廣譜殺菌劑、消毒劑廣泛應用于多種醫療及相關產品[1-2]。2015年丹麥對哥本哈根市多家醫院藥房進行調查發現，42種醫療產品中含氯己定[2]。澳大利亞全部注冊醫療產品中，157種含氯己定[3]。氯己定的應用形式多種多樣，如皮膚消毒劑、皮膚消毒濕巾以及用于導尿、陰道和直腸檢查的凝膠潤滑劑中均可能添加；此外，中央靜脈導管(central venous catheters，CVCs)、其他醫療及相關產品，如傷口敷料、漱口液、牙膏、隱形眼鏡溶液，甚至化妝品中亦有添加。據丹麥近期一項市場調查發現，2 000多種化妝品中3.6%含氯己定[4]。

1 流行病學

氯己定可引發速發型(Ⅰ型)和遲發型(Ⅳ型)兩種不同類型過敏反應。1965年，Restell[5]首次報道氯己定可導致接觸性皮炎；1984年，Nishioka等[6]首次報道日本一名9歲男性患兒術中因氯己定過敏導致過敏性休克。氯己定引起的過敏反應較罕見，確切人群患病率尚不清楚，但近年來病例報道漸增多，因此發生幾率可能有所增加[1]。有研究結果顯示，反復接觸氯己定的患者中，0.5%[7]到13.1%[8]可出現接觸性皮炎；致敏率最高的群體是腿部潰瘍[8-9]及特應性皮炎患者[9-10]。在一些歐洲國家，氯己定致敏率增高可能與特應性皮炎患者廣泛使用非處方藥物復方氫化可的松氯己定乳霜有關[11]。近年來，氯己定誘發速發型過敏反應，尤其是圍手術期嚴重過敏反應相關病例報道有所增多。英國、丹麥、比利時對所有圍手術期嚴重過敏反應患者均常規進行氯己定過敏檢測，發現由氯己定過敏所致的比例分別為9%、9.6%及9%[12-14]。

由于氯己定過敏相關報道增多、臨床對其認識的深入，很多國家對氯己定應用發布了警告。日本1967年至1984年期間報告了50例氯己定相關不良反應，其中大部分為過敏反應。因此1984年，日本建議禁止黏膜使用氯己定；皮膚傷口表面僅允許使用濃度0.05%氯己定[15]。1988年，針對含氯己定抗菌涂層CVCs誘發過敏反應的報道增多，美國食品和藥物管理局(Food and Drug administration，FDA)發布了含氯己定抗菌涂層CVCs有誘發過敏反應風險的警告[16]。2012年，澳大利亞醫療用品管理局也發布了類似警告[17]。2013年，新西蘭藥品和醫療器械安全管理局發布警告，提示氯己定可能誘發過敏反應的風險，并鼓勵醫務人員向不良反應監測中心報告相關病例[18]。2016年，加拿大對氯己定進行了安全性審查，并更新了含氯己定相關產品說明書的警示信息[19]。2017年，美國FDA發布了皮膚消毒劑葡萄糖酸氯己定可引起嚴重過敏反應的警告[20]?？傊?，這些警示信息均強調氯己定過敏有所增加，必須提高對其致敏性的認識。

2 潛在暴露途徑

氯己定引發的遲發型(Ⅳ型)過敏反應，通常是由于皮膚反復暴露(如使用含氯己定的皮膚消毒劑或局部用藥)所致。而氯己定引發的速發型(Ⅰ型)過敏反應，主要通過以下3種途徑暴露：(1)皮膚：通常通過破損的皮膚，如傷口[21]或外科手術前皮膚消毒準備[6,22]；也有報道罕見病例通過未破損皮膚暴露[23-24]。(2)黏膜：例如尿道黏膜，與導尿時使用含氯己定的凝膠或潤滑劑有關[25]；口腔黏膜，與使用含氯己定漱口液等有關[26]。此外，也有通過陰道、膀胱、眼睛等黏膜暴露的報道。(3)靜脈：如置入含氯己定抗菌涂層的CVCs[16]。

3 臨床表現

氯己定引起的過敏反應可表現為從輕癥僅累及皮膚到危及生命的嚴重過敏反應，甚至呈致死性過敏反應[26]。氯己定引發的遲發型過敏反應表現為變應性接觸性皮炎，多數既往有氯己定暴露史，少數無暴露史[11]。氯己定誘發的速發型過敏反應，可僅表現為蕁麻疹；也可累及多系統，例如可累及皮膚、呼吸道、胃腸道、心血管等系統，表現為嚴重過敏反應。值得注意的是部分患者對氯己定可同時出現速發型和遲發型過敏反應[27-28]。此外，部分氯己定誘發嚴重過敏反應患者既往有氯己定誘發接觸性皮炎史[29-30]。

4 易被漏診原因

氯己定過敏容易被忽略的主要原因包括：(1)醫務人員對氯己定致敏性認識不足。由于氯己定應用非常廣泛，大家普遍認為其安全、有效；另外部分含氯己定成分產品未對其進行標識。(2)氯己定過敏癥狀可能起病時癥狀非常輕微而被忽略。有研究發現氯己定誘發嚴重過敏反應患者，追問其病史，大多數既往有暴露于氯己定后出現輕度蕁麻疹的歷史[21,31]。上述癥狀和信息往往被醫務人員及患者本人所忽略。因此對懷疑氯己定過敏患者，無論癥狀多么輕微，都應進行過敏檢測。一旦確診過敏，都必須嚴格避免再次暴露，以防止更嚴重過敏反應的發生而危及生命。(3)當發生過敏反應時，醫務人員往往沒有意識到患者在此過程中暴露于氯己定，造成漏診。尤其在圍手術期，雖然患者暴露于氯己定的概率高、途徑多，但由于同時還會使用多種藥物、制劑及其他醫療用品，因此更容易被忽略、被漏診。Rose等[32]的研究結果證實，氯己定是誘發圍手術期嚴重過敏反應前四位常見過敏原。2009年大不列顛和北愛爾蘭麻醉協會及2010年英國過敏及臨床免疫學會制定的關于圍手術期嚴重過敏反應診斷指南，均建議對發生圍手術期嚴重過敏反應的患者常規進行氯己定過敏篩查[33-34]。值得注意的是，在圍手術期氯己定最常見的暴露途徑是使用含氯己定尿道凝膠和含有氯己定抗菌涂層CVCs。2016年，Sharp等[35]回顧了有關外科手術患者對氯己定過敏的文獻，發現68例中30例由含氯己定尿道凝膠引起，26例由含氯己定抗菌涂層CVCs引起。

5 診斷

所有疑診氯己定過敏的患者，均建議行規范氯己定過敏診斷檢測。

5.1 遲發型過敏反應的診斷

氯己定引起的遲發型(Ⅳ型)過敏反應通過斑貼試驗確診,歐洲藥物過敏學組推薦其斑貼試驗濃度為0.05 mg/mL[36]。2009年美國接觸性皮炎學會對接觸性皮炎患者推薦的斑貼試驗80項常規檢測項目中，包括0.5%氯己定雙葡萄糖酸鹽水溶液[37]。斑貼試驗操作流程及診斷標準參照國際接觸性皮炎研究組(International Contact Dermatitis Research Group criteria,ICDRG)的推薦。

5.2 速發型過敏反應的診斷

皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)：氯己定SPT點刺推薦濃度為5 mg/mL[36]。通常選擇前臂皮膚作為點刺部位，同時設置陰性及陽性對照。如果風團直徑≥3 mm，為陽性反應[38]。由于氯己定SPT陽性反應可能有所延遲，有學者建議結果判讀應至少在20 min后進行[28，39]。有研究結果顯示，氯己定SPT的靈敏度和特異度分別為95%和97%[13]。

皮內試驗(intradermal test，IDT):氯己定IDT不引起皮膚非特異性刺激反應推薦的最高濃度為0.002 mg/mL[36]。操作方法為使用1 mL一次性注射器皮內注射0.02 mL皮試液，形成直徑3～5 mm的皮丘，20 min后判讀結果。目前國際尚無統一的氯己定IDT陽性判讀標準，主要有以下3種：(1)風團直徑至少為陰性對照皮丘直徑的兩倍(法國麻醉醫師協會推薦)[38,40]；(2)風團直徑較陰性對照皮丘直徑擴大至少3 mm并伴有紅暈(歐洲藥物過敏學組推薦)[41]；(3)風團直徑至少為8 mm，不受陰性對照的影響[42-43]。丹麥麻醉中心對比上述三種判讀標準，發現第一種判讀標準的靈敏度和特異度分別為68%和100%；第二種判讀標準的靈敏度和特異度分別為86%和100%；第三種判讀標準的靈敏度和特異度分別為91%和95%[13]。

血清sIgE檢測：賽默飛世爾公司的ImmunoCAP檢測系統可進行氯己定血清sIgE檢測，推薦陽性閾值為0.35 kUA/L。丹麥研究結果[13]顯示，氯己定血清sIgE檢測的靈敏度和特異度分別為100%和97%。最近，Anderson等[44]的研究結果顯示，其靈敏度和特異度分別為84.2%和93.7%；若閾值降低至0.20 kUA/L，則靈敏度可增至94.7%，但特異度降為90.1%。關于血清sIgE檢測的時間窗，廠家建議在反應發生后6個月內進行[45]。有研究表明，氯己定血清sIgE水平會隨時間的推移而下降[31，46]。雖然具體下降的時間和幅度尚不清楚，但推測氯己定血清sIgE最終可能轉為陰性。Opstrup等[46]的研究，納入23例確診氯己定過敏患者，在過敏反應發生2～4個月后進行氯己定血清sIgE檢測，22例結果呈陽性，而在隨后數月至數年的隨訪中，17例患者血清sIgE降至低于0.35 kUA/L；不同患者血清sIgE水平降速差異很大，其中最快的1例在發生過敏反應4個月后即降至低于0.35 kUA/L。因此，建議最好在過敏反應發生后1～4個月內進行檢測。Aalto-Korte等[47]的研究發現，14例氯己定過敏患者，過敏反應發生后平均29個月進行氯己定血清sIgE檢測，僅有6例結果仍呈陽性。但氯己定sIgE轉陰患者再次暴露，仍可導致過敏反應再次發生，氯己定sIgE再次升高[46]。因此，氯己定血清sIgE檢測，檢測時間窗口的把握至關重要。

組胺釋放試驗及嗜堿性粒細胞活化試驗：研究結果顯示氯己定組胺釋放試驗的靈敏度和特異度分別為55%和99%[13]。有關氯己定嗜堿性細胞活化試驗目前僅有一項研究。在該研究中，6例患者接受該檢測,僅3例呈陽性，靈敏度僅為50%[48]。雖然上述檢測特異性高，但靈敏度較低，且要求在采血后數小時內進行才能獲得最佳結果，且試驗條件尚未標準化，因此目前上述檢測主要應用于科研，其臨床價值尚待進一步評估，尚未常規用于臨床，僅在其他檢測結果不能得出明確結論時作為補充檢測。Opstrup等[13]提出，對于氯己定速發型過敏反應的診斷主要基于相關的臨床癥狀及上述檢測至少兩項呈陽性；根據SPT結合血清sIgE檢測進行診斷的靈敏度和特異性最高。

6 避免再次暴露措施

對于確診氯己定過敏患者，最大限度地避免再次暴露至關重要。隨著氯己定過敏病例報道逐漸增多，發病率可能有所增高。對于這樣一種應用范圍廣泛的消毒劑，一方面醫務人員及患者應充分了解哪些產品可能含氯己定；另一方面應嚴格要求所有含有氯己定成分產品均應明確標識。然而，目前很多含氯己定產品未明確標識，確診患者很難避免再次暴露。丹麥的一項最新研究，對已明確病因診斷的圍手術期嚴重過敏反應患者進行隨訪，發現約1/3確診氯己定過敏的患者，仍有氯己定再次暴露后發生過敏反應[46]。有學者建議醫院應分別購置含氯已定和不含氯已定的產品，可供選擇使用。例如英國一家醫院的過敏反應管理箱中，專門為氯己定過敏患者準備了不含氯己定的產品，如不含氯己定的抗菌涂層CVCs、70%異丙醇濕巾、用于外科皮膚消毒的酒精聚維酮碘溶液和用于導尿的無菌水性潤滑劑[49]。

7 臨床及相關應用的必要性和存在的問題

7.1 皮膚消毒劑

氯己定致敏的幾率隨暴露次數的增多及濃度的增高而增加[50]，因此應只在必要且在最低有效濃度下使用。然而，不同國家有關皮膚消毒劑中氯己定濃度的規定各不相同，如丹麥指南推薦濃度為0.5%[2]，而英國指南推薦濃度為2%[51]，目前尚不清楚不同國家的推薦濃度為什么會存在如此大的差異。Nishihara等[52]的研究發現兩組患者分別使用含1%和2%氯己定的皮膚消毒劑，兩組間微生物種群的減少無顯著統計學差異，據此對使用2%氯己定溶液用于皮膚消毒的合理性提出了質疑。雖然一項薈萃分析結果顯示，氯己定降低手術部位感染的幾率優于聚維酮碘[53]，但近期一項研究顯示，早產兒在進行CVCs前，應用氯己定或聚維酮碘進行插管部位局部皮膚消毒，對感染的預防效果無顯著差異[54]。因此，應用含氯已定消毒劑進行常規皮膚消毒(如采血前)的必要性尚待進一步探討[55]。

7.2 尿道凝膠

在圍手術期，使用含有氯己定的尿道凝膠是引發嚴重過敏反應的常見原因之一。尿道凝膠中添加氯己定的必要性有待進一步探討。2009年歐洲泌尿外科協會撰寫的《預防導管相關性尿路感染指南》指出有研究證實在插入導尿管前，使用氯己定進行尿道周圍清潔對于預防尿路感染無效[56]。澳大利亞和英國已有商業化不含氯己定尿道凝膠供臨床選擇使用[3,57]，但大多數國家尿道凝膠中仍含有氯己定。

7.3 中心靜脈導管

導管相關血流感染(catheter-related blood stream infection，CRBSI)是置入CVCs的主要并發癥之一。因此，自20世紀80年代以來，殺菌劑或抗生素涂層的導管在臨床上廣泛應用。其中氯己定-磺胺嘧啶銀和米諾環素-利福平涂層的相關研究最多[58]。Maki等[59]的研究顯示，氯己定-磺胺嘧啶銀涂層可降低CVCs引起CRBSI的風險。但Veenstra等[58]的薈萃分析結果顯示這種預防作用是短期的，對于需長期置管患者并不能降低CRBSI風險[60]；同時含氯己定抗菌涂層CVCs導致的嚴重過敏反應也隨著應用的增多而受到關注。Chong等[61]的薈萃分析結果顯示，米諾環素-利福平涂層CVCs對預防CRBSI的效果明顯優于氯己定-磺胺嘧啶銀涂層CVCs，但在降低臨床敗血癥和死亡率方面的整體獲益尚不明確；同時提出應監測其常規使用后可能引起抗生素耐藥的問題。因此，對于其實際效果、潛存的致敏性以及可能誘發抗生素耐藥等問題，尚待進行更多研究來尋找CVCs最佳抗菌涂層。

綜上所述，氯己定是一種廣譜殺菌劑、消毒劑，在醫療及相關產品中應用非常廣泛。盡管氯己定誘發過敏反應并不常見，但可能由于使用頻率增加，過敏反應的發生率呈上升趨勢。由于對氯己定致敏性認知不足且暴露隱匿，極易造成漏診。因此，醫務工作者應充分意識到氯己定是一種潛在致敏原。斑貼試驗可確診氯己定誘發的遲發型(Ⅳ型)過敏反應，而速發型(Ⅰ型)過敏反應可通過皮膚試驗、血清sIgE檢測等明確診斷。同時，對于確診氯己定過敏的患者，應最大限度避免再次暴露，醫護人員及患者應充分了解哪些產品可能含氯已定。此外呼吁有關政府部門應立法強制要求添加氯己定產品必須明確標識。如同類產品有含及不含氯已定的品種可供選擇會使患者獲益更多。此外，尚需對氯己定應用的必要性及不同產品的最低有效濃度進行進一步探究。