多奈哌齊的不良反應

孫振曉，于相芬

(臨沂市精神衛生中心，山東 臨沂 276005)

多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)，可應用于Alzheimer病、血管性癡呆、腦外傷后癡呆、路易體癡呆、帕金森氏病性癡呆、唐氏綜合征、孤獨癥、注意缺陷多動障礙等疾病的治療[1]。隨著其在臨床上的廣泛應用，對其不良反應的認識也不斷深化，現綜述如下。

1 皮膚不良反應

多奈哌齊的皮膚不良反應已有數例報道。Bryant等[2]報道多奈哌齊致紫癜皮疹1例，系82歲女性患者，有記憶障礙病史2年，血常規及生化檢查正常，應用多奈哌齊5 mg/d治療，4天后出現嘔吐、腹瀉，軀干及四肢出現紫癜皮疹，停用多奈哌齊，胃腸道癥狀消失，皮疹消退，再次應用多奈哌齊16天后，其軀干及下肢又出現紫癜皮疹，多次監測血小板計數正常，停用多奈哌齊，4周后紫癜皮疹消退。也有多奈哌齊致紅斑狼瘡及職業性接觸性蕁麻疹的報道。

2 過量

已有數例多奈哌齊過量的報道。Garlich等[3]報道1例14個月男孩吞服多奈哌齊10 mg， 3小時后送入急診室，來院時患兒昏睡、流涎，多次嘔吐、腹瀉，瞳孔正常。體溫36.8 ℃，血壓103/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率140次/分，呼吸36次/分， 血氧飽和度97%。其流涎、嘔吐、腹瀉癥狀緩解后，出現陣發性焦慮不安，在接下來4天，出現陣發性無癥狀性心動過緩及短暫的交界性心律，住院5天，病情穩定出院。Thornton等[4]報道1例2歲女孩吞服多奈哌齊及美金剛致腦病，患兒表現焦慮不安并有視幻覺，在急診室，患兒出現不動及眼球向右斜視。腦電圖發現非特異性腦病，未發現明顯神經系統及感染性疾病，在入院時多奈哌齊及美金剛血藥濃度分別為470 ng/ml(治療濃度范圍25～50 ng/ml)及32 ng/ml(治療濃度范圍75～150 ng/ml)，經支持治療72小時后恢復。Yano等[5]報道1例79歲Alzheimer病患者因誤服多奈哌齊45 mg出現膽堿能癥狀而入院，表現心動過緩、竇性心律失常、嘔吐及呼吸功能不全。靜脈應用阿托品治療，第二天晚上其膽堿能癥狀減輕，5天后出院。入院時多奈哌齊濃度54.6 ng/ml，約90小時后降至正常。

3 心臟不良反應

乙酰膽堿經膽堿酯酶代謝失活，多奈哌齊抑制膽堿酯酶，從而抑制乙酰膽堿降解，乙酰膽堿抑制心臟竇房結功能，引起心動過緩，繼之引起低血壓暈厥[1]。Calvo-Romero等[6]報道1例81歲高血壓心肌病患者，在應用多奈哌齊治療3周后，出現有癥狀的竇性心動過緩，暈厥及左心衰竭，停用多奈哌齊, 竇性心動過緩消失，24小時動態心電圖監測未發現竇房結病變，隨訪6個月未再出現竇性心動過緩。Kitt等[7]報道多奈哌齊致尖端扭轉性室性心動過速1例，系80歲的女性Alzheimer病患者，當多奈哌齊劑量從5 mg增至10 mg時，出現腹瀉、嘔吐及行為障礙惡化，心電圖示QTc間期延長。入院后不久，患者出現反應遲鈍，伴有多型性室性心動過速。應用200 J電除顫, 心肺復蘇成功。停用多奈哌齊，QTc間期恢復正常，未再發生心律失常。Suleyman等[8]報道1例82歲男性Alzheimer病患者應用多奈哌齊1個月后出現完全性房室傳導阻滯及室性快速性心律失常，因頭暈及暈厥入急診室，立即在右心室安裝臨時心室起搏導管，在安裝后第4天心臟節律恢復至正常竇性節律。已有多奈哌齊引起病態竇房結綜合征、心肌缺血、心臟性暈厥、心臟節律改變伴QT間期延長的報道。

4 頑固性呃逆

McGrane等[9]報道多奈哌齊致頑固性呃逆1例，應用常規治療藥物無效，停用多奈哌齊后，呃逆消失。再次應用多奈哌齊后呃逆再現，停用后呃逆再次消失。

5 肝臟不良反應

多奈哌齊單用或與抗抑郁劑合用均有肝臟不良反應的報道。Dierckx等[10]報道1例Alzheimer病患者應用多奈哌齊治療出現中毒性肝炎，經肝活組織檢查證實。Verrico等[11]報道1例83歲女性Alzheimer病患者應用多奈哌齊5 mg/d合并舍曲林200 mg/d治療10天后出現爆發性肝炎，表現意識不清及黃疸，血清總膽紅素5.6 mg/dL, γ-谷氨酰轉肽酶(GGTP)1 208 IU/L, 堿性磷酸酶369 IU/L。腹部CT示膽石癥，沒有膽管擴張，肝、脾及胰腺正常。肝活檢示肝門區散在的嗜酸性粒細胞及明顯的膽汁淤積，符合急性化學性肝炎的表現。GGTP及總膽紅素最高值分別為2 235 IU/L, 22.6 mg/dL。停用多奈哌齊及舍曲林， 2個月后病情改善，肝功能恢復正常。亦有多奈哌齊合并氟西汀、多奈哌齊合并西酞普蘭致肝毒性的報道。

6 泌尿生殖系統不良反應

6.1尿失禁 Hashimoto等[12]報道94例應用多奈哌齊治療的Alzheimer病患者7例出現尿失禁，多數為短暫性的。Pachaiyappan等[13]報道1例注意缺陷多動障礙患者應用多奈哌齊后出現尿失禁。

6.2急性腎功能衰竭 Sahin等[14]報道1例84歲男性Alzheimer病患者應用多奈哌齊5 mg/d治療2個月后出現橫紋肌溶解繼發急性腎功能衰竭，表現虛弱及意識清晰度降低，2天后入急診室，檢查發現患者表情冷漠、不合作、肌力降低。血尿素128 mg/dL，肌酐6.06 mg/dL， 肌酸激酶3 613 mg/dL。停用多奈哌齊，由于沒有血液透析指征，僅給予輸液治療，患者腎功能逐漸改善，12天后恢復。

6.3對性功能影響 Segrec等[15]報道1例79歲女性Alzheimer病患者，一直應用多奈哌齊合并噻奈普汀治療，在多奈哌齊劑量增加后出現性欲亢進，停用多奈哌齊后性欲恢復正常，再次應用多奈哌齊后又出現性欲亢進，再次停用后又消失，隨訪6個月，未再出現性欲亢進。也有多奈哌齊致不適當性行為的報道。

7 神經系統不良反應

7.1肌陣攣 Bougea等[16]報道1例80歲女性Alzheimer 病患者應用多奈哌齊30 mg/d 25天后出現雙上下肢肌陣攣發作，停用多奈哌齊36小時后，肌陣攣頻率明顯減少，隨訪6個月未再出現。

7.2舞蹈樣動作 Nozaki等[17]報道多奈哌齊致舞蹈樣動作1例。

7.3抽搐發作 Babic等[18]報道多奈哌齊致抽搐發作1例。

7.4錐體外系反應 Hasegawa等[19]報道1例78歲女性路易體癡呆患者，應用多奈哌齊5 mg/d 18個月后出現頸部肌張力障礙，停用多奈哌齊3周后消失。5個月后再次服用多奈哌齊3～5 mg/d，治療1個月后又出現頸部側斜，體格檢查及實驗室檢查及頸部MRI檢查正常。肌電圖檢查示頸部肌肉張力改變。停用多奈哌齊3周后，頸部側斜消失。Carcenac等[20]報道3例Alzheimer病患者應用多奈哌齊治療后出現嚴重步態異常，1例合用帕羅西汀、1例合用抗精神病藥物，3例中有2例停用多奈哌齊后錐外系反應消失。也有多奈哌齊致Pisa綜合征的報道。多奈哌齊增加紋狀體的膽堿能，可引起帕金森氏綜合征[1]。Kang等[21]報道1例腦外傷患者應用多奈哌齊10 mg/d合并利培酮2 mg/d出現帕金森氏綜合征，停用利培酮及多奈哌齊，數天內帕金森氏癥狀迅速消失。

8 惡性綜合征

惡性綜合征是一種少見的嚴重藥物不良反應，以肌強直、震顫、發熱、自主神經功能紊亂、精神狀態的改變、白細胞及肌酸激酶水平升高為特征。Matsumoto等[22]報道多奈哌齊致惡性綜合征1例。Warwick等[23]報道多奈哌齊與奧氮平相互作用致惡性綜合征1例，系78歲男性患者，有22年分裂情感性精神障礙及5年癡呆病史，因疲乏、進行性虛弱、意識不清、嗜睡5天，嚴重肌強直1天送入急診室?；颊?0年來一直應用奧氮平治療，未見不良反應。在1周前開始應用多奈哌齊治療輕度癡呆。根據病史、體格檢查及實驗室檢查，診斷藥物相互作用所致惡性綜合征，經停用多奈哌齊及奧氮平，對癥支持治療后恢復。也有多奈哌齊與馬普替林合用致惡性綜合征的報道。

9 對睡眠的影響

9.1夢魘 乙酰膽堿可興奮中樞，增加覺醒度，常見失眠，偶見夢魘[1]。Singer等[24]對8例Alzheimer病患者研究發現，多奈哌齊可致夢魘，而且發現夢魘發生與多奈哌齊晚間劑量相關，提示多奈哌齊增強快速眼動睡眠期大腦皮層視覺活動是引起夢魘的可能機制。

9.2睡眠梭狀波 Ozaki等[25]報道1例老年路易體癡呆患者發生快速眼動睡眠行為障礙，預處理多導睡眠監測顯示快速眼動睡眠期肌張力低下，沒有睡眠梭狀波及慢波睡眠缺失。應用多奈哌齊后患者妄想癥狀及認知功能明顯改善，預處理多導睡眠監測顯示有大量睡眠梭狀波。

10 精神方面不良反應

10.1躁狂 Leung[26]報道1例70歲男性偏執型精神分裂癥、酒精依賴及輕度認知功能受損患者因行為紊亂加重而入院，應用奎硫平治療，漸增至500 mg睡前，以控制行為紊亂、幻覺及睡眠差。精神癥狀改善后，評估認知功能，應用多奈哌齊治療，2周后增至10 mg/d，數天后，患者出現躁狂癥狀，言語增多、情感高漲及激越，睡眠需要減少，整天打掃衛生。停用多奈哌齊2周后，躁狂癥狀完全緩解。Hategan 等[27]報道1例既往有抑郁障礙病史的Alzheimer病患者在多奈哌齊加量期間出現伴有精神病性癥狀的躁狂發作。

10.2誘發創傷后回憶 Wolff[28]報道1例87歲第二次世界大戰老兵，在晚上服用多奈哌齊10 mg，出現抑制不住的神風特攻隊攻擊的回憶，而在應用5 mg時不發生，減量后緩解。

10.3其他 已有多奈哌齊致譫妄、攻擊、暴力行為及妄想性蟲獸寄生感的報道。

11 撤藥綜合征

Bidzan等[29]報道1例62歲的女性Alzheimer病患者，已應用多奈哌齊10 mg/d治療約1年，患者出現低熱，體溫37.8 ℃及消化道不適，其家庭醫生認為是多奈哌齊不良反應，囑其停用多奈哌齊，不但低熱及消化道不適無改善，停藥3天后出現癡呆癥狀惡化，焦慮加重，最終出現譫妄，再次服用多奈哌齊5 mg, 2次/d，并給予抗炎治療，阿司匹林1 500 mg及維生素C, 2天后譫妄緩解，患者精神狀態穩定。5天后患者消化道不適消失，體溫恢復正常。

12 其他

已有多奈哌齊致線狀IgA疾病及上消化道出血再發的報道[30-31]。

多奈哌齊的這些不良反應，應引起臨床醫師的高度重視，在臨床工作中，要嚴格掌握多奈哌齊的適應證和禁忌證，避免濫用藥物，在用藥期間要嚴密觀察藥物不良反應，及時發現，及時處理，確保用藥安全。