我國骨髓增殖性腫瘤的診治現狀及挑戰

肖志堅

（中國醫學科學院血液病醫院MDS 和MPN 診療中心，天津 300020）

費城染色體陰性的骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN） 包括真性紅細胞增多癥（polycythemia vera,PV）、原發性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET） 和原發性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF）。自2005 年研究者發現這組疾病共有的致病基因JAK2 V617F 突變后，MPN 從幾乎被血液界遺忘的疾病回到了人們的視野。在過去的十余年里，MPN 的診斷和治療取得了長足的進步[1]。本文將就我國的MPN 診治現況和今后面臨的挑戰作一介紹。

我國MPN 的診斷現況

一、骨髓活檢病理分析

在MPN 的診斷標準中，骨髓活檢病理從世界衛生組織（World Health Organization,WHO）2008 年標準中的次要診斷標準，提升為WHO 2016 年標準中的主要診斷標準。因此，規范的骨髓活檢病理分析是MPN 精準診斷、分型診斷的關鍵之一。2015 年，筆者曾對全國30 家三級甲等醫院中400例診斷為骨髓纖維化的患者進行了一項調研，其中15.3%的患者未行骨髓病理纖維化評級，7.2%的患者沒有獲得明確的分級（未發表資料）。

國際上對MPN 骨髓病理細胞學的標準化分析共識推薦如下[2]。首先，活檢組織長度至少為1.5 cm，采用石蠟包埋，切片厚度為3～4 μm；其次，染色應包括常規蘇木精-伊紅（hematoxylin and eosin,HE）染色和（或）吉姆薩（Giemsa）染色、網狀纖維（嗜銀）染色外，尚需進行過碘酸希夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）（糖原染色）、氯乙酸AS-D 萘酚酯酶 （naphythol AS-D chloroacetate esterase,NASDCE）染色和普魯士藍染色（鐵染色）等細胞化學染色，以及用CD34 和CD61 單克隆抗體進行免疫組織化學染色。

我國綜合性醫院病理科一般沒有血液病理?？漆t師，因此需加強血液病理?？漆t師的培訓，且MPN 骨髓病理分析方法也亟待標準化。

二、MPN 基因突變的定量分析

現今，JAK2、CALR 和MPL 等MPN 始動致病基因突變已是MPN 的主要診斷標準之一，其他非始動致病基因突變可提供克隆性造血的證據，也有助于MPN 的診斷[3-4]。在前述調研中，進行了JAK2 V617F、CALR 和MPL 突變檢測的患者百分比分別為85.3%、24.3%和23.5%，而僅有4.5%的患者進行了ASXL1、TET2、IDH1、IDH2 和SRSF2 等非始動致病基因突變檢測。

由于第三方獨立實驗室的興起，我國已基本可以實現MPN 始動致病基因突變檢測，但很多實驗室僅做定性（陽性或陰性）檢測。由于JAK 抑制劑在臨床的應用，MPN 分子學緩解的定義得以提出，因此，進行基因突變的定量分析已是必須。

我國MPN 的治療現況

MPN 患者尋求醫師幫助主要有以下原因。①發生血栓，MPN 患者在就診和病程中的血栓發生率約為20%；②存在疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢、骨痛、活動力和注意力下降、體重下降、不能解釋的發熱或重度盜汗等影響生活質量的癥狀；③出現肝臟和脾臟腫大；④出現血細胞計數升高或減少及其相關癥狀；⑤出現明顯的骨髓纖維化轉化[明顯的PMF （overt-PMF）]，在患者確診MPN 后10 年時，PV、ET 和纖維化前期PMF（pre-PMF）的轉化率分別為9%、1%和12%；⑥出現急性髓細胞白血病轉化，在患者確診MPN 后10 年時，PV、ET 和pre-PMF及overt-PMF 患者的轉化率分別為2%、1%、6%和23%；⑦存在髓外造血所致的相關癥狀和體征；⑧需要延長整體生存期，PV、ET、pre-PMF 和overt-PMF 患者的5年死亡率分別為5%、3%、9%和35%，10 年死亡率分別為12%、11%、25%和59%，15 年死亡率分別為25%、20%、42%和70%。醫師給MPN患者制訂治療方案時，應依據其存在的主要問題，結合該患者的準確風險分組和療效預測模型來綜合分析。

一、MPN-10 的應用

皮膚瘙癢、體重下降、性功能障礙、腹部不適、骨痛、發熱等體質性癥狀是MPN 患者最常見的主訴。2012 年，學者在骨髓增殖性腫瘤癥狀評估量表（myeloproliferative neoplasm symptom assessment form，MPN-SAF）的基礎上制定了MPN-SAF 總癥狀評分（簡稱MPN-10）[5]，采用MPN-10 量表對MPN患者的癥狀負荷進行定量評估，實踐證實該量表可以使醫師更好地了解患者的臨床癥狀，評估其臨床療效，因而建議醫師在患者就診時和在不同療效評價時點常規采用MPN-10 對他們的癥狀負荷進行評估。遺憾的是，在前述國內調研中，有91.5%的患者沒有進行MPN-10 評估。

二、治療

對于那些需要降細胞治療的PV 患者，首選的治療方法是靜脈放血，但我國由于沒有該項收費標準而無法實施[6]。筆者團隊最近完成的一項Landmark調查，隨機抽取了我國99例PV 患者，發現93%的患者采用羥基脲治療，82%的患者采用干擾素治療（未發表資料，下同）。關于ET 的治療，前述Landmark 調查入組的患者中含99例ET，95%和85%的ET 患者分別接受了羥基脲和干擾素治療；25%和18%的PV 患者分別接受了蘆可替尼或其他JAK抑制劑治療；27%和17%的ET 患者分別接受了蘆可替尼或其他JAK 抑制劑治療。目前，JAK 抑制劑僅適用于那些羥基脲耐藥或不耐受的PV 患者，而ET 患者沒有接受JAK 抑制劑治療的適應證，可見我國還存在著PV 和ET 患者接受過度或不適當治療的情況?，F今，對于PV 的治療目標，國際上已形成共識，應控制紅細胞壓積＜45%，而對于ET 的治療目標尚無國際共識。筆者認為，血小板計數一般控制在450×109/L 及以下即可[7]。PV 和ET 患者的首選治療藥物應為羥基脲，而對于那些不適合使用羥基脲的患者（如育齡期婦女）或羥基脲耐藥或不耐受者，則可改用干擾素治療，其中羥基脲耐藥或不耐受的PV 患者可改用蘆可替尼治療。

PMF 患者的臨床表現各異，并可能因貧血和（或）血小板減少、癥狀性脾臟腫大、髓外造血、血栓、體質性癥狀、急性白血病轉化等一項或多項癥狀和（或）體征而需要接受治療[2,8-12]。在上述的Landmark 調查中，共入組96例PMF 患者，其中19%的患者僅隨訪觀察，治療選擇有羥基脲（84%）、干擾素 （69%）、血制品輸注 （64%）、沙利度胺（63%）、糖皮質激素（46%）、來那度胺（41%）、蘆可替尼（35%）、雄激素（30%）和脾臟切除（30%）。研究提示，我國PMF 患者脾臟切除百分比明顯高于西方國家，其中大部分患者在未確診PMF 前就因脾臟腫大而接受了脾臟切除術，反映出我國在MPN 診斷（特別是PMF 的診斷）方面還亟待提高?，F今國際上關于蘆可替尼治療PMF 的基本共識顯示，當以縮脾為主要治療目的時，蘆可替尼可作為有脾臟腫大的國際預后積分系統 （international prognostic scoring system,IPSS） 和動態國際預后積分系統（dynamic IPSS,DIPSS）的中危2 和高?；颊呋蛴袊乐匕Y狀性脾腫大（如左上腹疼或由于早飽而影響進食量）的中危1 患者的一線治療藥物。當以減低癥狀負荷為主要治療目的時，蘆可替尼可作為以下任意情況的一線治療藥物： ①MPN-10 總積分＞44 分或難治性嚴重（單項評分＞6 分）或不是由其他原因導致的超預期的體重下降（過去6個月，體重下降＞10%）；②不能解釋的發熱。我國現今對于蘆可替尼治療PMF 的指征應遵循這些現有的國際共識。

挑戰與展望

自2005 年研究者發現致病基因JAK2 V617F突變后，MPN 研究重新進入血液學家的視野，在過去的十余年里，其從基礎研究到臨床診治取得了突破性進展。在MPN 領域，我國相關研究總體尚處在“跟跑”階段。筆者認為現階段在以下幾個方面亟待加強，爭取從“跟跑”到“并跑”，在個別領域甚至有望達到“領跑”。其一，在MPN 基礎研究方面,我國此前一直只是重復國外的一些發現，隨著我國轉基因動物模型、單細胞組學等平臺的建立和完善以及投入的加大，有望取得一些創新性成果。其二，建立骨髓病理分析和JAK2 V617F 等基因檢測技術標準。骨髓病理是MPN 診斷的基石，現階段主要是加強血液病理?？漆t師的培訓。其三，充分利用我國病例資源的優勢，建立我國MPN 患者資料庫，有望獲得一批有價值的大數據。筆者對中國醫學科學院血液病醫院（天津血液研究所）PMF 患者的系列研究顯示，我國PMF 患者的中位發病年齡、肝脾腫大者占比及外周血細胞計數值均偏低；同時也發現，我國PMF 患者染色體核型以+8 為最常見，CALR 基因突變以2型突變為主，非始動基因突變以U2AF1為主[13-19]。這些均有待下一步建立我國MPN 患者資料庫，通過多中心研究來加以確認。其四，積極組織我國多中心臨床協作研究。我國現今發表的絕大部分MPN 治療方案、臨床研究屬回顧性病例報告或分析，未經嚴格設計，因而不能作為循證醫學的證據，或最多只能算證據水平等級D[即基于專家委員會的報告和（或）權威的臨床經驗的證據]?？上驳氖?，我國已啟動了2個有自主知識產權的JAK 抑制劑臨床試驗，分別在進行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，這些多中心、前瞻性臨床試驗，有望為MPN 的治療尋找到新的突破。