硝酸甘油治療急性呼吸窘迫綜合征患者的臨床分析

顧 巖 姜 雯 張莉星

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)一般為排除心源性以外的各種肺內外致病因素，如膿毒癥、感染、大量輸血、燒傷等，所導致的一種肺部炎癥和通透性增加的綜合征[1-2]。常表現為急性、進行性缺氧性呼吸衰竭、肺水腫、低氧血癥等，被認為是肺損傷后最為嚴重的階段，具有較差的預后，尤其是后期并發多器官功能障礙綜合征是導致臨床致死率高居不下的重要原因[3-5]。機械通氣是治療此病最重要的支持療法，但由于易誘發機械通氣相關性肺損傷，為此臨床需積極加強肺開放、肺保護通氣策略[6]。小潮氣量通氣策略作為主要的肺保護通氣策略，能夠發揮顯著肺保護作用，避免肺損傷及控制相關并發癥，但潮氣量過低可引起小氣道閉合、呼吸道分泌物潴留以及進行性肺不張等問題，而肺復張術可使塌陷的肺泡復張，減少呼吸死腔，改善血流與通氣平衡和復張萎陷肺泡[7-9]。因此小潮氣量通氣策略+肺復張術被認為是治療ARDS的優選途徑，但其也存在顯著局限，例如此通氣策略可導致炎癥因子增高、破壞外周氣道等，而近年來學者認為應用硝酸甘油可減輕此類現象[10-11]。目前，硝酸甘油在ARDS治療中的應用經驗仍需進一步充實，本文分析適量硝酸甘油配合小潮氣量通氣策略+肺復張術對ARDS患者心肺功能、炎癥因子等產生的積極效果，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇我院重癥醫學科2015年9月至2019年5月期間收治的ARDS患者98例，按入院順序編號后以隨機數表法分為兩組：硝酸甘油組50例、對照組48例。硝酸甘油組男女比例為3︰2，年齡27～62歲，平均年齡為45.32歲；體質量44～79 (65.83±7.27)kg，致病病因有重癥肺炎20例、重癥胰腺炎11例，感染性休克7例、膿毒癥者7例、誤吸4例及嚴重外傷1例；對照組男女比例為29︰19，年齡23～62歲，平均年齡為47.00歲，體質量46～73(57.66±3.56)kg，致病病因有重癥肺炎17例、重癥胰腺炎9例、感染性休克7例、膿毒癥者8例、誤吸5例及嚴重外傷2例。兩組上述基線資料較為接近，無統計學差異(P>0.05)。本項目通過了我院倫理委員會審核。納入標準：(1)性別不限，年齡≥18歲；(2)急性起病，伴發全身炎癥反應電解質紊亂和/或代謝性酸中毒和/或明顯的組織水腫等；(3)結合臨床表現及放射診斷影像學分析確診，如存在全身炎癥反應，氧合指數(PO2/FiO2)<200 mmHg，肺動脈嵌頓壓<18 mmHg，X線胸片顯示雙肺斑片狀陰影等；(4)符合國內ARDS臨床診斷標準及北美呼吸病-歐洲危重病學會專家聯席評審會議(AECC)擬定的相關診斷標準[12-13]；(5)可伴有不同程度的急性意識障礙；(6)患者或家屬了解本次研究的目的和意義；(7)配合度良好，臨床資料詳實。排除標準：(1)合并其他重要臟器(肝腎等)功能障礙及嚴重的心律失常、主動脈球囊反搏、肺栓塞、瓣膜性心臟病、肺心病、心肌梗死等心功能障礙；(2)合并神經源性休克、腦血管意外、顱腦外傷；(3)出現氣胸、肺氣腫；入組24 h內應用硝酸鹽衍生物；(4)存在相關治療禁忌證；(5)入院后病情惡化或72 h內死亡；(6)免疫功能低下或長期服用免疫抑制劑；(7)對硝酸甘油及相關藥物過敏。

二、研究方法

兩組患者均給予抗感染、激素或營養支持、化痰霧化對癥等治療，酌情使用液體、血管活性藥物使平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)維持65 mmHg。然后實施小潮氣量通氣策略+肺復張術治療，建立人工氣道，經口氣管插管接呼吸機輔助呼吸，在適量肌松、麻醉鎮靜下行小潮氣量輔助/控制機械通氣，潮氣量6 ml/kg，流速50～80 L/min，遞減波流速，容量轉換適度，吸氣和呼氣時間比值(I︰E)為1︰1～1.5，初上機時氧濃度(FiO2)為1.0～0.6，動脈血氧飽和度(SaO2)≥90%，動脈血氧分壓(PaO2)≥55 mmHg，pH值≥7.15，呼吸頻率16～30 次/min，根據血氣分析結果及上述目標每4 h調整1次呼吸機參數。肺復張術采用呼氣末正壓(positive end expiratory pressure, PEEP)遞增法，緩慢提高PEEP水平，單次提高3～5 cmH2O，至25～30 cmH2O后再緩慢降低3～5 cmH2O，每次調節PEEP水平均維持30 s，至最佳PEEP水平維持后或在PEEP水平高于肺復張前3 cmH2O時停止，并將呼吸機參數調節至術前水平，并依據氧合改善情況將吸氧濃度逐漸降低。硝酸甘油組患者在上述治療基礎上給予靜脈泵入硝酸甘油注射液(國藥準字H20058649，山東圣魯制藥有限公司)0.5～1.0 mg/h，調整MAP>65 mmHg，若患者MAP持續低于65 mmHg，立即停止用藥。

三、觀察指標

分別于治療前、治療后6 h、24 h檢測相關實驗室指標。(1)心功能：以超聲心動圖檢測左室射血分數、心臟指數(cardiac index, CI)，以電化學發光免疫法檢測血清N-末端B型腦鈉肽原(N-terminal B-type brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平；(2)肺功能：以肺功能儀檢測用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)、第1 s用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)；(3)血清炎癥因子：以速率散射比濁法檢測C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)水平，以化學發光法檢測降鈣素原(procalcitonin, PCT)水平，以酶聯免疫法檢測白介素-6(IL-6)水平；(4)免疫功能：以流式細胞法檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

四、統計學方法

結 果

一、兩組治療前后心功能變化比較

治療前兩組各項心功能指標無統計學差異(P>0.05)，治療后6 h、24 h左室射血分數、CI明顯升高，NT-proBNP明顯降低(P<0.05)，且兩組間6 h各項心功能指標無統計學差異(P>0.05)，治療后24 h硝酸甘油組心功能改善效果顯著優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后心功能變化比較

二、兩組治療前后肺功能變化比較

兩組治療前各項肺功能指標無統計學差異(P>0.05)，治療后6 h FVC、FEV1、FEV1/FVC略微升高，但與治療前無統計學差異(P>0.05)，治療后24 h FVC、FEV1、FEV1/FVC較治療前顯著升高(P<0.05)，兩組間6 h各項肺功能指標比較無統計學差異(P>0.05)，治療后24 h硝酸甘油組肺功能改善效果顯著優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肺功能變化比較

三、兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

兩組治療前各項血清炎癥因子水平無統計學差異(P>0.05)，治療后6 h、24 h CRP、PCT、IL-6水平均顯著降低(P<0.05)，治療后6 h、24 h硝酸甘油組CRP、PCT、IL-6水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前血清炎癥因子水平比較

四、兩組治療前后免疫功能變化情況比較

兩組治療前各項免疫功能指標無統計學差異(P>0.05)，治療后6 h、24 h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著增高(P<0.05)，治療后6 h、24 h硝酸甘油組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 比較兩組治療前后免疫功能變化情況

討 論

現代臨床認為ARDS的基本病理生理改變與血管內皮細胞、肺泡上皮細胞受損、通透性亢進等諸多因素有關聯，加之肺間質纖維化、重癥感染可進一步誘發或加重全身炎性反應，并激活巨噬細胞與中性粒細胞等炎癥細胞釋放CRP、PCT、IL-6等細胞因子或化學介質[14-15]。與此同時，炎癥反應加重又可損害血管內皮細胞，促使膠原組織暴露，刺激血小板附著和聚集，從而激活凝血反應鏈，導致纖維蛋白、免疫球蛋白應激性增高及免疫功能失衡，最終甚至誘發肺栓塞等血栓并發癥與微循環障礙等[16-17]。對ARDS患者而言，機械通氣有助于維持良好的呼吸、心肺功能，與傳統機械通氣相比，臨床多選擇低通氣量或小潮氣量策略等方案，可顯著降低患者病死率，但該種方式不利于改善氣體交換，有可能對肺泡塌陷形成不可逆影響，導致難以復張現象，使病患的肺部形成生物性損傷，甚至引發心肺功能衰竭等更為嚴重的后果[18-19]。盡管配合肺復張術可使塌陷的肺泡復張，改善血流、通氣平衡，復張萎陷肺泡，然而低水平PEEP因肺泡周期性打開、關閉可引發肺損傷；高水平PEEP因肺的過度擴張亦可引起肺損傷，且可促進炎癥因子的進一步釋放，加重感染，破壞機體微循環與免疫功能[20]。

作為血管擴張藥，硝酸甘油最初用于心絞痛、充血性心力衰竭的預治，而近年來的臨床薈萃研究顯示，由于此藥可改善微循環，發揮顯著的心肺保護作用，故可廣泛用于心、肺疾病的臨床輔助治療[21-24]。心肺保護方面，本研究中，與治療前比較，兩組治療后6 h、24 h左室射血分數、CI明顯升高，NT-proBNP明顯降低，FVC、FEV1、FEV1/FVC顯著升高，但治療后24 h硝酸甘油組心肺功能改善效果顯著優于對照組。提示在小潮氣量通氣策略+肺復張術基礎上，硝酸甘油可促進ARDS患者心肺功能改善。硝酸甘油屬于硝酸酯類藥物，作用于機體可發揮降低血管平滑肌張力，改善心肌供氧，并通過減少靜脈回心血量而降低心臟充盈壓力，而心臟充盈壓力下降可減輕左室負荷和降低心肌耗氧量，對降低血清NT-proBNP水平有積極作用[25-27]。同時，硝酸甘油可降低全身血管阻力與肺血管、動脈血管壓力，從而減輕組織水腫，改善肺毛細血管微循環。李敏等[28]認為，硝酸甘油輔助治療可顯著改善肺源性心臟病合并心力衰竭患者心肺功能。

炎癥因子及免疫功能方面，硝酸甘油對靜脈血管有較高的選擇性，通過一氧化氮合酶產生一氧化氮，使血管平滑肌相對松弛，避免白細胞和血小板大量黏附，降低微循環通透性，從而可明顯抑制炎癥因子的釋放，減少炎癥的發生[29]。低劑量硝酸甘油可導致靜脈擴張，從而降低心臟充盈壓，提高心肌灌注壓，降低心肌氧耗，調節免疫[30-31]。炎癥因子及免疫功能與患者的預后密切相關，本文發現，兩組患者入院時各項致炎因子明顯高于正常水平，免疫功能處于失衡和紊亂狀態。與治療前比較，兩組治療后6 h、24 h 血清CRP、PCT、IL-6水平均顯著降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著增高，且治療后6 h、24 h硝酸甘油組CRP、PCT、IL-6水平均明顯低于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組。表明硝酸甘油+小潮氣量通氣策略+肺復張術治療ARDS，可有效改善炎癥反應，增強免疫功能。這一結論與劉麗平等[32]早期臨床報道一致。此外，由于硝酸酯類藥物抗血栓、抗凝血并不明顯，臨床可適當給予相關藥物以預防血液流變學異常導致的并發癥發生。本文未將患者的預后情況納入對比研究，因此硝酸甘油+小潮氣量通氣策略+肺復張術對ARDS患者預后的改善作用仍需進一步探討。

綜上所述，硝酸甘油+小潮氣量通氣策略+肺復張術方案治療ARDS，對保護和改善患者心肺功能、減輕炎癥反應及增強免疫有重要的臨床意義。