不同白細胞分類比值與心房顫動的研究進展

魏本澎，周日梅，夏中華,2*

（1.桂林醫學院，廣西壯族自治區 桂林；2.桂林醫學院第二附屬醫院，廣西壯族自治區 桂林）

心房顫動（Atrial fibrillation AF）是全球最常見的心律失常[1]，其并發癥具有高致殘率、高復發率、高死亡率等特點。隨著年齡增加，發病率大幅增加[2]，給社會、醫療帶來巨大壓力，引來大量學者對其進行研究。目前心房顫動的發病機制雖有部分共識，具體仍需深入研究。在心房顫動的產生、維持和轉復后復發中，炎癥反應和氧化應激起重要作用[3-8]。既往研究中，白細胞分類比值、計數與心血管疾病的炎癥反應有關。白細胞分類比值反應了體內免疫狀態、炎癥反應、氧化應激等，近期一些學者對此進行了研究。

中性粒細胞/淋巴細胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio NLR）是一種新的全身炎癥標志物與不良心血管疾病的預后指標[9]，中性粒細胞代表激活的非特異性炎癥，淋巴細胞減少是不良的生理應激和一般健康的標志。NLR反映了中性粒細胞和淋巴細胞水平之間的平衡，并整合了這兩條重要的相反的免疫途徑，這已經成為衡量全身炎癥、應激反應和免疫狀態的指標。目前分子機制尚不明確。該指標早期用于研究與多種腫瘤預后的關系，有大量研究證實NLR升高與腫瘤患者預后較差有關，近期NLR與心房顫動關系的研究逐漸成為熱點。眾所周知炎癥在房顫的發生、維持、轉復后復發中起到重要作用。有研究表明IL-17A水平的升高與中性粒細胞和單核細胞介導的心房顫動病理有關[10]，Paquissi, F.C等人[11]，對炎癥生物標志物如IL-6，IL-17，CRP和NLR在心房顫動的發病機制進行了研究，指出NLR是一種更簡單，廣泛可用且價格低廉的生物標志物，可預測發病率，治療成功率，復發率和血栓栓塞并發癥。研究證實，心房擴大、心房重構及電重構是房顫患者心房變化的基礎。心房的結構重構與細胞外基質發生纖維化和炎癥反應相關[12]，心房重構可以使用心房容積指數（LAVi）表示，計算公式為：左心房容積（LAV）/ 體表面積（BSA）。有學者對LAVi與NLR相關性進行研究，發現NLR與LAVi呈明顯正相關，證實NLR 與房顫患者心房結構重構有關[13]。有研究表明NLR與心房顫動射頻消融后復發有關，Canpolat U等人[14]，對251名心房顫動行肺靜脈冷凍消融的患者進行了復發的研究，用接受者操作特征曲線探討消融前NLR與房顫復發的關系。曲線下面積為0.84(95%CI0.68～0.91，P＜0.001)。當NLR取3.15水平，消融前NLR水平預測心房顫動復發的敏感性為84%，特異性為75%。消融前NLR＞3.15的患者在冷凍消融后發生心房顫動復發的風險增加2.5倍。消融前NLR升高與低溫消融后房顫復發增加有關。Sung Il Im等[15]，納入了499名行射頻消融術的心房顫動患者，發現，消融前NLR值增加到≥5.6時可能是心房顫動消融后識別早期復發高?；颊叩囊粋€新指標，是心房顫動射頻消融后早期復發和晚期復發的獨立預測因子。但目前也有一部分結果存在分歧：有研究發現，持續性心房顫動患者NLR數值高于陣發性心房顫動患者[16]，而有些研究卻得出相反的結論[17]。出現這種現象的原因可能是影響中性粒細胞、淋巴細胞的原因較多，與未排除的干擾因素有關。至于不同心房顫動類型與NLR的相關性還需要進一步研究。NLR與炎癥的具體機制目前尚未完全明確，但NLR在炎癥方面相關性已有大量研究證實。

淋巴細胞/單核細胞比值（Lymphocyte-Monocyte Ratio LMR）、血小板/淋巴細胞比值（Platele-Llymphocyte Ratio PLR）：該指標的分子機制目前尚不明確，一項多中心、前瞻性研究，依據心電圖診斷心房顫動，患者住院死亡定為心房顫動時間，發現升高的中性粒細胞與單核細胞計數與心房顫動風險正相關，淋巴細胞計數和心房顫動之間存在負相關[18]，那么LMR則與心房顫動風險呈負相關。也有人得出相似的結論,LMR、PLR為心房顫動的保護性指標，LMR水平越高，則發生心房顫動的風險越小[19]。有些研究卻得出相反的結論 心房顫動組的LMR、PLR水平明顯高于正常對照組[20]，可能與樣本量不足有關。另外，發現陣發性心房顫動患者組LMR數值明顯高于持續性心房顫動患者組。ZHANG等人[21]，提出系統性炎癥評分，通過整合：白蛋白（ALB），中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR），血小板與淋巴細胞比率（PLR）以及淋巴細胞與單核細胞比率（LMR）等指標加權，評估心房顫動患者全身炎癥狀態強度的指標。LMR、PLR目前與心房顫動的研究較少，部分研究結論相反，就目前證據顯示，該指標目前存在爭議。

單核細胞/高密度膽固醇脂蛋白比值（Monocyte-High-density lipoprotein cholesterol Ratio MHR）：單核細胞從骨髓進入血液，在血管停留2-3天后進入組織，繼續發育為巨噬細胞，激活的單核巨噬細胞在組織內分泌大量炎癥因子[22]，如腫瘤環死因子、集落刺激因子、白介素、干擾素等，參與其他細胞調控，還可以抗原提呈、直接參與動脈粥樣硬化形成。單核-巨噬細胞是炎癥部位分泌促炎和促氧化劑細胞因子的最重要細胞類型。目前已有研究指出房顫患者的CD14+CD16+單核細胞可能與心房顫動的發生和發展密切相關[23]，且為心房顫動的獨立預測因子。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)已被證明可以保護內皮細胞免受低密度脂蛋白(LDL)的不利影響，并阻止LDL分子的氧化，同時具有膽固醇的反向運輸以及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗血栓和抗動脈粥樣硬化的作用[24]。單核細胞部分作用與高密度膽固醇脂蛋白作用相反，其比值敏感性更高，是最近出現的炎癥和氧化應激指標。MHR最初被用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性腎臟病的相關研究中。有研究發現，MHR與血清hsCRP水平呈正相關，且該指標廉價易得，可重復性極佳，可作為全身炎癥的證據標志[25,26]。炎癥、氧化應激和心房纖維化在心臟結構重塑中起主要作用[27]。雖然炎癥標志物與房顫風險相關，但炎癥介質最近被認為與房顫的發病機制有關。具體地說，白細胞活化會使個體發生電和結構心房重塑。白細胞的細胞器能夠定點產生各種活性氧和氮化物，介導離子通道和連接蛋白功能障礙，并誘導成纖維細胞激活和分化，從而促進基質蛋白的逆向生成和轉換[28]。有研究發現高密度脂蛋白有預防和逆轉單核細胞激活的能力，可能對治療各種炎癥性疾病具有重要意義[29]。有研究表明MHR與心房顫動的射頻消融有明顯相關性，且預測價值較高，Canpolat, U等人[30]，進行了術前MHR預測冷凍消融后心房顫動復發的一項前瞻性研究，納入402例心房顫動患者，經多元回歸分析，術前M/H(HR：1.20，95%CI：1.15-1.25，P＜0.001)，當MHR取11.48，術前M/H比值預測隨訪期間心房顫動復發，敏感性為85%，特異性為74%。受試者操作特性曲線探討了術前M/H與房顫復發關系，曲線下面積為0.853(95%CI：0.802～0.905；P＜0.001)。使用截止水平11.48，術前M/H值預測隨訪期間心房顫動復發，敏感性為85%，特異性為74%。預消融M/H比值為11.48的患者在冷凍消融后發生房顫復發的風險增加了11.2倍(HR：11.2，95%CI：6.31-19.8；P＜0.001)。MHR相 關 基 礎研究較豐富，作用依據較足，但與心房顫動相關的研究目前數量較少，需要進一步進行研究。

總結：白細胞分類比值具有價格低廉、重復性好的優點，其中NLR與心房顫動的研究較多，在炎癥方面的證據充足，其分子機制仍需進一步探索。PLR、LMR目前與心房顫動的研究相對較少，機制不清，意義存在爭議。MHR與心房顫動的研究數量較少，但作用機制相對明確，可能會成為下一步研究的重點。