提高冠心病患者服藥依從性的研究進展

褚娜，劉曉明

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000；2.唐山市工人醫院全科醫療科二，河北 唐山 063000)

0 引言

服藥依從性通常是指患者是否按處方服藥，以及他們是否堅持服用[1]。使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物、抗血小板藥物是心血管疾病二級預防的有效手段，然而患者服藥依從性普遍不樂觀，達50%左右。研究表明只有45%的患者在一周內隨訪時堅持服用處方藥物，在心肌梗死后第3 個月時進一步降低到19%[2]。在我國急性心肌梗死后出院的患者服藥依從率為52.9%[3]。服藥依從性也成為了冠心病患者遠期預后的重要影響因素，與不堅持治療相比，完全堅持治的患者再住院率顯著降低，以及不良心臟事件的發生風險也降低了25%[4]。服藥行為復雜，涉及患者、臨床醫生和衛生系統因素，多重原因使不堅持治療成為一個具有挑戰性的問題。已有大量的臨床試驗研究提出了提高依從性的方案，本文對這些干預進行歸納總結，同時重點更新目前研究針對各個干預措施的有效性評價。有效性的評價是指干預措施在提高患者服藥依從性的同時是否使血壓和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)等臨床結果也得到了改善。

1 評估服藥依從性的方法

通過什么方法來評估藥物治療的依從性？目前尚缺乏對“金標準”方法的共識，最常用的評估依從性的方法包括智能技術、藥房數據和患者自我報告。

1.1 智能技術

智能技術包括應用已久的電子檢測器和隨著科學技術的發展，各種穿戴設備及可攝取的傳感器。電子監測器通過檢測并記錄藥瓶的開度來測量依從性，研究表明，電子藥物監測器可以準確地測量藥瓶的開度，因此可以推測藥物的攝入情況[5]。一項研究通過一個由可降解、可攝取的傳感器組成的系統，用于直接測量患者的藥物攝取情況。該綜合系統在患者中具有良好的耐受性。由于它能夠提供患者持續服藥的情況，因此在評估服藥依從性方面也具有很大的價值[6]。目前各種可穿戴設備也被用來評估服藥依從性[7,8]。

1.2 藥房數據

部分研究使用了藥房數據來確定沒有開處方或重新配藥的患者。最常見的是，研究將非依從性患者定義為那些在兩周內未按最初的處方配藥，或在一年內配藥少于80%的患者[9-11]。

1.3 自我報告

自我報告是衡量依從性的一種實用方法，因為成本低，而且很容易在臨床工作中實現。自我報告的形式有：問卷調查、書寫服藥日記、電話訪談和現場訪談等。問卷調查的方式應用最為廣泛。其中驗證有效的Morisky 藥物依從性量表(MMAS)被用作評估依從性的主要方法。部分研究使用與MMAS 相似的有效問卷，或者自制問卷。自我報告的缺點是所有服藥信息均源于患者的自主匯報，比較主觀地反映患者的服藥依從性[12-15]。

如何選擇合適的方式評估依從性，在目前的臨床研究中尚未達成共識。歐洲患者依從性、依從性和持續性協會(ESPACOMP)將藥物治療分為三個主要階段：開始、實施和持續性[16]。有了這個概念框架，人們可能會假設，與其尋找評估不依從的單一方法，還不如使用不同的方法來衡量服藥行為的這些不同方面。一項研究通過電子郵件的方式對30 名多學科的相關專家進行了調查。對藥物不依從行為達成了共識：未按初始處方服藥和未首次服藥(非起始用藥)；誤服、漏服、在錯誤的時間服用、額外劑量、后續補藥(執行不當)；盡早停止用藥(非持續性)。將以下測量方法達成了共識：自我報告、藥房數據、藥丸計數、智能技術和直接觀察。直接觀察法是指通過測定血、尿中藥物、代謝產物濃度，可以了解患者的服藥情況。自我報告問卷被認為是評估服藥依從性的最適合的方式。智能技術被認為是測量丟失劑量、服用額外劑量和在錯誤時間服用劑量的最佳方法。藥房數據被認為是未按初始處方服藥和未首次服藥及盡早停止用藥的最佳方法。直接觀察被認為是測量給藥不當的最佳方法。合適的和最優的度量方法因不遵守行為的不同而不同。研究者應該選擇最適合于評估他們研究中目標行為的測量方法[17]。無論如何定義服藥依從行為，自我報告的問卷方式被認為最具有實踐意義，而其他方式在實際應用和推廣的過程中受到阻礙。雖然自我報告的依從性受主觀性影響，但是最近的一項研究表明自我報告的依從性總體上接近于電子監測設備，平均差異僅為9.2%[18]。同時自我報告在了解患者不依從性的影響因素方面體現了其優勢，尤其是在需要制定干預策略時。值得注意的是，最近的研究發明了一項綜合量表，服藥依從原因量表(MAR-Scale)，用于測量服藥依從性的兩個方面：依從性的程度或頻率以及不依從性的原因。該量表的實施在制定提高服藥依從性干預策略體現了其優勢[19]。

2 提高服藥依從性

2.1 影響因素

服藥行為復雜，涉及患者、臨床醫生和衛生系統因素。影響依從性的患者因素包括缺乏參與治療決策過程、缺乏健康知識、個人和社區對藥物療效的信念，以及擔心藥物的副作用等[20,21]。臨床醫師因素包括：復雜和多藥方案的處方、缺乏和患者的有效溝通，未能認識到不依從[22,23]。衛生系統因素包括醫保覆蓋情況等[24]。

2.2 提高服藥依從性的方法

2.2.1 患者教育

Zhao 等人的研究發現，雖然冠心病患者大多對自己的藥物方案了解不足，但約95%的患者表示有興趣通過教育活動了解更多關于藥物的知識[25]。護理人員對急性心肌梗死PCI 術后的住院及已經出院的患者開展專題講座、患者現身說法、家庭隨訪、發放宣傳資料等方法進行健康教育，使患者的服藥依從性得到了顯著改善[26,27]。發送教育性的郵件和小冊子也使患者的服藥依從性得到了改善[28]。值得注意的是，Ho PM 等人的研究表明，雖然通過對患者進行多方面的教育服藥依從性得到了改善，但沒有改善BP 和LDL-C 水平。因此在在該方案更廣泛的傳播之前，需要了解這種改進對臨床結果的影響[29]。

2.2.2 復方制劑

一種固定劑量的降壓、降膽固醇和抗血小板治療組合為單一片劑(polypill)，已被提議作為減少全球動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)負擔的一種策略。Bahiru E 等人的研究表明，服用polypill 的依從性有明顯改善，但對臨床結果包括血壓和膽固醇的改善，其證據還不明確[30]。這與Castellano JM 等人的研究結果一致[31]。然而，最近的研究已經證實了polypill 制劑的有效性和安全性。Roshandel Gholamreza 等人把來自伊朗年紀在40-75 歲的50045 名參與者，隨機分為干預組和對照組。干預組服用polypill 制劑1 片每日一次。polypill 制劑的成分為氫氯噻嗪12·5 毫克，阿司匹林81 毫克，阿托伐他汀20 毫克，依那普利5 毫克，如在隨訪中參與者出現咳嗽，則使用另一種polypill 制劑，包括纈沙坦40 毫克，而不是依那普利5 毫克。對照組實施健康生活方式的教育培訓——如低鹽、低脂、低糖飲食、運動、體重控制等。然后進行了60 個月的隨訪。結果表明使用polypill 制劑可使無心血管疾病史(一級預防)的患者發生主要心血管事件的風險降低約40%，而有心血管疾病史的患者發生主要心血管事件的風險降低20%(二級預防)。主要心血管事件的發生，包括急性冠狀動脈綜合征住院、致死性心肌梗死、猝死、心力衰竭、冠狀動脈血管重建、非致死性和致死性中風等。藥物依從性也得到了提高，同時血脂也得到了改善，然而降壓作用不顯著，這可能與降壓藥劑量小有關。復方制劑戰略可被視為控制心血管疾病的另一個有效組成部分，特別是在中低收入國家[32]。

2.2.3 服藥提醒-短信、電話

最近的幾項研究調查了電話隨訪對藥物依從性的影響。在瑞典的一項隨機試驗中，冠心病患者在出院后1 個月和12個月接受護士主導的電話隨訪，其LDL-C 水平比在常規護理組中的降低更大[33]。在加拿大，護士于患者出院后7 天、1 個月、6 個月、9 個月進行電話隨訪，接受電話隨訪的患者，堅持服藥的比例幾乎是常規護理組的兩倍[34]。越來越多的患者可能更喜歡發短信，而不是傳統的打電話。因此，自2013 年以來，已經開展了大量與發短信方法相關的試驗，以促進冠心病患者的依從性。一項對16 項短信提醒試驗的薈萃分析中，手機短信大約使堅持服藥的幾率增加一倍。雖然這些結果很有希望，但考慮到試驗持續時間很短，并且評估依從性的方法以自我報告為主，因此可能高估了試驗結果[35]。Cochrane 等人也表明發短信對服藥依從性潛在有益，然而這些依從性的改善是否與臨床有意義的療效相關尚不清楚。需要更多高質量的試驗研究去驗證[36]。通過短信、電話提高服藥依從性具有經濟、實用、易于推廣的優勢，因此現在已經有大量臨床試驗正在進行，評估提高服藥依從性的同時，更重要的是對包括血壓、膽固醇等臨床結果的的影響[37]。

2.2.4 激勵方案

通過金錢激勵對服藥行為的影響進行了測試，Volpp 等人隨機抽取了337 名患者，他們每個月接受8 美元的藥物治療，然而藥物依從性和血壓方面與常規護理組相比并沒有顯著差異[38]。免費發放藥物的激勵方案也可能有效。Choudhry 等人隨機選擇了5855 名急性心肌梗死住院后出院的患者，干預組患者出院不需要付費，對照組全額支付。兩組藥物依從率分別為44%、39%[39]。這些試驗表明，財政激勵有可能提高依從性。這種方法提高依從性的可行性和可擴展性是一個障礙，大多數臨床醫生和衛生系統將沒有資源來提供顯著的激勵來提高依從性。

2.2.5 藥劑師

藥劑師主導的在提高患者服藥依從性方面已經得到了證實，主要通過出院藥物咨詢、患者教育、電話隨訪、藥劑師與患者的初級保健臨床醫生合作護理等多面干預，增加了冠心病患者出院后一年服藥方案的依從性。但沒有改善BP 和LDL-C 水平[23]。同樣在一項薈萃分析中，在12 項研究中，有4 項由藥劑師提供的干預措施顯著改善了藥物依從性。然而，這些并沒有轉化為冠心病患者的再入院率、住院率、死亡率的顯著改善[40]。但是，也有研究表明，藥劑師可以改善主要心血管疾病危險因素，如高血壓、血脂異常、吸煙和糖化血紅蛋白升高等[41]。在這些研究中，我們得出藥劑師在冠心病患者服藥依從性方面發揮了有益的作用，但對臨床結果的改善還是不確定的。

2.2.6 社區醫生干預

現在人們開始認識到社區衛生工作者在加強二級預防策略方面的價值。一項在印度14 家醫院進行的研究讓急性心肌梗死(ACS)后出院的患者通過日記的形式記錄用藥名稱、用藥目的，如何服用，常見的副作用，以及類似日歷的VITA 工具，供患者標記他們在該月服用每種藥物的時間。然后在一年內的6 次隨訪中把這些信息回饋給社區醫生。值得注意的是，隨訪過程中，社區醫生確定了與藥物依從有關的障礙，并幫助患者找到可接受的策略來克服這些障礙，這些障礙包括缺乏知識、藥物成本、副作用和不充分的家庭支持?？朔@些障礙的相應策略包括教育患者藥物的好處，考慮使用更便宜的(如仿制藥)替代品。指導患者了解潛在的副作用和解決方案，例如飯后服用阿司匹林治療胃炎，或用血管緊張素轉換酶抑制劑替代血管緊張素受體阻滯劑治療干咳，并讓家屬參與。結果表明，社區衛生工作者領導的干預改善了循證藥物的依從性和生活方式，導致收縮壓、體重、BMI 和吸煙的顯著降低[42]。

3 小結及展望

評估依從性方法的選擇，自我報告可能是最實用的。上述6 中提高藥物依從性的干預措施，對于依從性的提高都有一定益處，但是還要考慮干預措施實施的可行性、可擴展性以及對臨床結果的影響。激勵方式的干預無法推廣，雖然患者教育、電話短信提醒以及藥劑師主導的干預是可用的，可行的，病人普遍接受的，但是需要大量的時間和額外的衛生保健人員來提供個性化和重復的教育。同時以上四種干預措施對臨床結果的影響并不清楚。但是復方制劑和社區醫生主導的干預不僅具有實踐意義而且對臨床結果的改善已經得到了證實。一項薈萃分析納入了17 個臨床試驗，這些試驗旨在評估改善二級預防藥物依從性的干預措施的效果。得出對依從性和一種或多種臨床結果都有影的干預措施包括短信服務提醒、以社區衛生工作者為基礎的干預和固定劑量的聯合干預[43]。但是其他研究表明短信服務提醒對臨床結果的影響是不確定的[36]。

綜上所述，復方制劑和社區醫生主導的干預，在提高了冠心病患者服藥依從性的同時也使血壓和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)等臨床結果也得到了改善。因此這兩種方案具有可推廣性、可實踐性，尤其是在中低收入國家。但是，影響患者服藥依從性的因素復雜，提高依從性的方案不能只是單一的某一種，未來還需要更多的臨床試驗提出多途徑、多學科相互配合的方法。