中藥與腸道菌群相互作用機制探討

韓卓君 吳小平 嚴明煜 史勝楠 鄧艷萍 張露 王培利

摘要 腸道菌群（IF）被稱為體內最大的“內分泌器官”，能夠產生具有生物活性的大量代謝產物，影響宿主生理病理過程。研究表明，某些中藥不僅可以調節益生菌或益生元，而且本身具有益生菌、益生元作用，可通過腸道菌群發揮多種生物學效應，通過調控腸道菌群結構和功能來治療相關疾病;同時腸道菌群可能具有增加中藥藥效或降低中藥毒性的作用。其相互作用機制涉及逆轉氧化三甲胺（TMAO）、減少內毒素、抑制病原菌定植、增加腸黏膜sIgA分泌、抑制α-糖苷酶活性等?，F就中藥與腸道菌群相互作用機制及利用腸道菌群干預相關疾病進行理論探討，為未來研究提供方向。

關鍵詞 腸道菌群;中藥;作用機制;干預治療;益生菌;腸道環境;功能;結構

Abstract Intestinal Flora（IF），which is called the largest endocrine organ in the body，produces a large number of bioactive metabolites which affect the physiological and pathological processes of the host.Studies have shown that some Traditional Chinese Medicine（TCM）can not only regulate probiotics or prebiotics，but also have the effect of probiotics and prebiotics.They can play a variety of biological effects through IF and treat related diseases by regulating the structure and function of IF.At the same time，intestinal flora may increase the efficacy or reduce the toxicity of TCM.The interaction mechanism involves reversal of TMAO，reduction of endotoxin，inhibition of colonization of pathogenic bacteria，increase of intestinal mucosa sIgA secretion，inhibition of-glycosidase activity，etc.In this paper，the mechanism of interactions between TCM and IF，and the use of IF to intervene in related diseases were discussed，so as to provide directions for future research.

Keywords Intestinal flora; Traditional Chinese medicine; Mechanism; Intervention treatment; Probiotic; Intestinal environment; Function; Structure

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.004

腸道菌群是寄居在人體腸道內的龐大微生物群落，主要功能是維護機體內環境穩態（Homeostasis）和身體健康[1]。當腸道菌群組成、結構或分布發生變化，則會改變宿主體內平衡，擾亂宿主代謝，進而導致疾病。近年來大量研究表明中醫藥與腸道菌群組成關聯密切，口服中藥后經胃腸道消化吸收，藥效最先作用于胃腸，經過腸道菌群的代謝和運輸，達到治療效果，揭示了中草藥與腸道菌群的相互作用[2]?，F以腸道菌群為切入點，探討中醫藥與腸道菌群相互作用以及治療相關疾病的機制，為臨床提供新的思路。

1 腸道菌群概述

1.1 腸道菌群分布

絕大多腸道菌群（Intestinal Flora，IF）為絕對厭氧菌，數量是兼性厭氧菌和需氧菌的100～1 000倍[1]。IF主要分布于胃、十二指腸和結腸中，但不同部位的菌群分布也有所差異。目前已經發現有超過50種菌群存在于腸道，其中有10種存在于結腸，以厚壁菌門、擬桿菌、放線菌為主，即使在腸腔內或腸道黏液層，菌群的組成也不盡相同[3]。Manor等[4]在擬桿菌-菌絲體軸的連續體上定義了4個簇：一個具有平均擬桿菌相對豐度水平的參考簇，一個富含菌絲體的簇，一個富含擬桿菌的簇，和一個富含Prevotala的簇，不同的簇內菌群豐度并不完全一致。例如：胰島素水平與菌群多樣性之間的關聯在富含類桿菌的集群中顯著高于參考集群（P<1），由此證實菌群多樣性和宿主之間的關聯在不同的微生物組成狀態下也有所差異。另有研究發現，隨著年齡增長，腸道菌群組成也在不斷發生變化，這同樣值得進一步研究，以指導不同年齡階段人群的針對性干預。

1.2 腸道菌群作用及影響因素 IF與人體共同構成一個共生生態系統，在胃腸道（Gastrointestinal Tract，GIT）消化過程中，IF積極參與營養物質和代謝物的消化、合成和吸收，維持腸道屏障的結構和完整性，進而調節宿主免疫[5]。然而，當IF組成或分布發生變化時，宿主內環境失衡，引起腸內外各種疾病。近年來，大量直接的實驗數據證實了腸道菌群依賴途徑及其下游代謝產物對宿主代謝的影響，在動物試驗和人類研究中都已顯示腸道菌群與各種疾病有關。Witkowsk等[1]發現，氧化三甲胺（TMAO）和苯乙酰谷氨酰胺（PAG）等特定腸道菌群依賴性代謝產物或代謝途徑與宿主心血管疾病表型具有因果關系。Guo等[6]的研究表明，在高劑量輻射后能存活到正常壽命的小鼠具有獨特的腸道菌群，其獨特性在于能夠保護小鼠抵抗輻射，證實了腸道菌群產生的SCFA具有防輻射作用。此外，腸道菌群與人體相互影響，宿主的生活方式，如飲食、運動等均可直接或間接作用于腸道菌群，健康的生活方式使得腸道菌群更豐富，因此利用宏基因組測序了解不同人群的IF分布及其與宿主表型的關系，指導生活方式轉變，能夠改善特定菌群簇并有效調節人體內環境平衡，充分發揮IF對于人體健康的中介作用。

2 中藥與腸道菌群的相互作用機制

口服中藥后最先進入胃腸道，與IF相互作用，中藥活性成分調控腸道微生態平衡，主要體現在中藥化學成分對IF結構、組成和代謝產物的影響[7]。已有研究表明中藥單體及中藥復方與腸道菌群的相互作用能夠改善腸道菌群結構，促進益生菌生成，治療疾病并干預其危險因素。見表1。

2.1 中藥調節腸道菌群

2.1.1 逆轉TMAO，預防心血管疾病 TMAO是一種腸道菌群依賴性代謝產物，由膳食膽堿、甜菜堿和L-肉堿合成，血漿TMAO水平與心血管疾病風險顯著相關，例如刺激機體炎癥反應、引起血小板高反應性、增加斑塊形成風險等，因此，降低血漿TMAO水平在保護血管內皮、改善脂類代謝等方面均發揮重要作用[8]。中藥單體白藜蘆醇、姜黃素、茶多酚等已被證實能夠抑制TMAO生成，恢復腸道屏障功能，干預動脈粥樣硬化及冠心病的發展;車前子粗多糖能夠增加多形擬桿菌和雙歧桿菌豐度，改善腸道微生態環境，發揮降壓作用[9]。楊鶯等[10]通過觀察高膽堿飲食喂養造成動脈粥樣硬化模型小鼠的細胞炎癥反應，發現山楂提取物能夠顯著降低巨噬細胞CD36 mRNA和SR-A1 mRNA表達水平，抑制腹腔巨噬細胞中CD36、SR-A1的蛋白表達水平，促進SCFAS生成，從而降低血漿TMAO水平，增強機體的氧化能力，有效改善血脂狀況。

2.1.2 抑制病原菌定植，促進腸道吸收

研究表明腸道功能缺陷可能誘發免疫系統激活，導致乳糜瀉、結直腸癌、炎癥性腸病等代謝紊亂性消化系統疾病[11]。周聯菲和戴高中[12]研究發現，烏梅丸可以升高腸易激綜合征（IBS）模型大鼠的腸道菌群B/E值，降低腫瘤壞死因子α和IL-6含量，緩解結腸黏膜水腫，緩解大鼠腹瀉癥狀;李寒冰等[13]研究發現，火麻仁油能增加便秘模型大鼠盲腸中雙歧桿菌、乳酸桿菌數量，降低盲腸中有害菌比例，增加乙酸和丁酸的含量，調整菌群分布，有效改善便秘癥狀;劉巧紅等[14]指出，蟲草菌素可增加腸道菌群的多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例，抑制泌乳素分泌、脂肪細胞分化及脂肪蛋白PRLR和Jak2表達，用于改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者因高脂飲食誘導的肝損傷。

2.1.3 增加腸黏膜sIgA分泌，保護腸道屏障功能 ?腸上皮屏障具有保護胃腸道黏膜、防止大分子和潛在致病微生物滲透、確保營養吸收、維持宿主體內平衡等作用，sIgA作為腸黏膜上的主要免疫球蛋白，是腸道黏膜的第一道防線，對各種內源共生菌及外源入侵的病原體均有抵抗作用。劉興慈等[15]利用銀花、連翹水煎劑促進小鼠腸道甘氨酸的吸收，增加腸道屏障通透性，使得血液循環中的甘氨酸增加，進而促進肺組織中發揮抗炎、抗氧化作用的谷胱甘肽合成，有效治療了社區獲得性肺炎（CAP）;劉旭和張姝翌[16]認為，黃芪甲苷和黃芪多糖能夠調節腸道中免疫細胞Th1/Th2失衡，減少嗜酸性粒細胞浸潤，增加腸黏膜sIgA分泌，緩解哮喘發作時的氣道高反應性和呼氣障礙，減輕氣道炎癥，恢復肺-腸菌軸功能。

2.1.4 降低內毒素，防止細胞凋亡風險 慢性腎臟病患者，由于腎功能受損導致高水平的尿毒癥毒素積聚于腸道，造成腸道菌群組成和糞便代謝產物的改變，進而內毒素入血，加劇腎臟局部炎癥和損傷影響慢性腎臟病的預后[17]?；谀c道菌群對泌尿系統的影響，鄒川等[18]利用大黃復方對非透析慢性腎衰竭（CKD）5期患者分別進行經灌腸給藥治療，治療后患者腸道菌群中有益菌明顯增加，內毒素減少，血清D-乳酸含量下降，改善了慢性腎衰竭模型大鼠的細菌移位情況;陶芳和孔薇[19]認為，蒲公英、生槐花、六月雪具有清熱解毒、消炎抑菌功效，能夠抑制腸道有害菌繁殖，抑制腎小球腎炎發展和腎損害進程;鐘丹等[20]發現，腎康合劑能夠降低慢性腎衰竭（CKD）患者的血肌酐和尿素氮水平，升高厭氧菌菌落水平，降低內毒素，調節腸道微生態。

2.1.5 抑制α-糖苷酶活性，改善糖脂代謝 α-糖苷酶是預防糖尿病并發癥的重要酶，能夠抑制膳食中碳水化合物攝取，降低餐后高血糖，維持糖尿病患者微量營養素水平[21]。仝小林院士將夜明砂、晚蠶砂、五靈脂這三味動物糞便類藥物稱為天然的腸道菌群調節劑，是治療腸道菌群失調的靶向藥物，有助于抑制致病菌繁殖，促進有益菌繁殖，并調節腸道菌群豐度，改善糖尿病動物的糖代謝異常，防治糖尿病慢性并發癥[22];楊光等[9]認為薏苡仁多酚提取物、決明子蒽醌、車前子多糖、黃連生物堿、竹茹多糖、白術水提取物、金銀花制劑等含有酚類化合物，能夠作為降糖劑，抑制α-糖苷酶活性，恢復腸道菌群平衡，調節血脂異常及肥胖。

2.2 腸道菌群影響中藥代謝

2.2.1 增強中藥藥效 腸道菌群中富含多種酶，如β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶、輔酶A連接酶等，使得腸道菌群具有強大的代謝功能，通過水解、氧化、還原、異構等反應，產生極性低、分子質量相對穩定的中藥化合代謝物，加速腸道對中藥的吸收，提高中藥生物利用度。此外，腸道菌群也會參與這些中藥化合物的腸肝循環，對中藥再次進行內部消化吸收，增強藥效[23]。Yue等[24]發現，服用瀉心湯后，腸道菌群代謝產物--單鏈脂肪酸通過調節G蛋白偶聯受體促進胰高血糖素樣肽-1和肽YY等激素分泌，刺激迷走神經信號傳導，調節宿主的葡萄糖-胰島素穩態，增強了瀉心湯改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝紊亂和炎癥反應的藥效。

2.2.2 減弱中藥毒性 中藥的毒性作用是機體對藥物的藥效反應，中藥在機體內產生的毒性作用使個體對藥物的吸收、分布和消除發生變異，導致中藥在不同靶器官的濃度差異，即藥物代謝動力學差異[25]。腸道菌群狀態影響中藥的藥效表達，研究腸道微生物對中藥毒性的影響有助于合理選用藥物，指導個性化治療。研究表明，烏頭堿在腸道菌群的代謝作用下發生酯化反應，產生新的單酯型、雙酯型和脂類生物堿等多種毒性較弱的代謝產物，具有與烏頭堿同等的藥理活性，但其毒性明顯低于烏頭堿，證實了腸道菌群對于川烏、草烏等含有烏頭堿類中藥的減毒作用[26]。

3 中藥與益生菌、益生元

3.1 中藥含有益生菌成分

益生菌（Probiotic）是通過定植在人體內，改變宿主某一部位菌群組成的一類對宿主有益的活性微生物，包括雙歧桿菌（Bifidobacterium）、乳酸桿菌（Lactic Acid Bacteria）、嗜熱鏈球菌（Streptococcus Thermophilus）及酵母（Saccharomyces）等，具有調節免疫系統、保護腸上皮屏障功能等作用，可以減少病原體在腸道的定植，從而降低疾病易感性[27]。近年來乳酸桿菌在食品、飲料、飼料和醫藥等多個領域已獲得廣泛的應用，其中發揮主要作用的是乳酸桿菌—一類無芽孢革蘭陽性桿菌，具有拮抗致病菌，維持機體細胞和體液免疫反應等作用，促進蛋白質、乳糖和鈣等營養物質的消化吸收，同時抑制腸道內腐敗菌、致病菌的繁殖，降低血氨和膽固醇含量，維持腸道菌群平衡。鄒葉廷[28]發現，茯苓中含有水溶性多糖成分，具有抗炎、增加腸道菌群多樣性和調節代謝等作用，能夠保護腸道活性，修復腸道損傷。

3.2 中藥具有益生元作用

益生元（Prebiotic）被稱為“益生菌的食物”，是一些不被宿主消化吸收的有機物質，經腸道微生物發酵，具有抵抗宿主胃酸的作用，能夠有選擇性地刺激益生菌的生長和作用[29]。益生元以未經消化的形式進入胃腸道，通過降低腸道內環境pH促進有益菌生長，間接地促進腸道營養物質吸收。近年來，中藥益生元制劑應用逐漸廣泛，如葛根素能夠增加黏蛋白Muc2和抗菌肽RegⅢγ的表達，促進杯狀細胞生長和功能發揮，使腸道中Akk菌數量增加，改善HFD小鼠的胰島素水平和葡萄糖穩態[30]。

3.3 中藥促進益生菌/益生元生成 中草藥有效成分中含有糖苷，只有經益生菌分解為苷元后才能被人體吸收，起到滋補效果。大部分藥食兩用中藥都被證實含有益生菌成分，特別是補中益氣類中草藥，如黃芪、人參等，其活性成分為益生菌的繁殖掃除障礙，抑制有害菌，同時促進蛋白質、脂類、微量元素等營養物質快速繁加，亦可起到益生元作用?，F代中藥發酵技術的應用，如在中草藥中加入益生菌、益生元制劑，利用微生物生長代謝過程中產生的酶與中藥有效成分發生反應，既能提高有效成分含量，又能利用酶的催化作用加速反應完成，從而起到提高藥效、促進吸收、降低藥物不良反應、節約中藥資源等作用[31-32]。Peterson等[33]發現，在缺乏飲食和宿主驅動過程的情況下，腸道菌群作為分解草藥的能量來源，甘草、柴胡、地榆這3種草藥中的每一種都會導致特定菌屬的相對豐度發生顯著變化，且每種草藥都產生了相應獨特的微生物圖譜，證實了中草藥可以利用人體腸道菌群多糖分解代謝來促進益生菌繁殖，調節腸道內環境。

4 總結與展望

人體與腸道菌群的互作機制影響著人體生態平衡?；谀c道菌群干預相關疾病的技術日漸成熟，各種益生菌、益生元制劑層出不窮，促進腸道有益菌生成，恢復腸道菌群平衡，未來可研發針對不同性別、年齡和地域特點的中藥益生菌/益生元制劑，充分發揮藥食同源優勢。然而，現階段對于益生菌、益生元與中草藥相互作用的研究仍較缺乏，中草藥含有的具體益生菌成分仍不確定。探索中草藥-益生菌制劑，指導個性化營養膳食及腸道干預，在不同的臨床環境中為個體制定相應益生菌補充方案，是提高中草藥的藥用和食用價值的重要研究方向。

綜上所述，從“臟腑相關”“臟腑同治”“脾胃為后天之本”等理論探討腸道菌群與中藥的相互作用機制，可以從中醫藥調節腸道菌群角度預防和治療相關疾病提供更多理論和臨床依據。

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（2020-12-17收稿 責任編輯：吳珊）