侖伐替尼治療肝細胞癌的研究進展*

姜仲春 谷帶利 唐才喜 綜述 謝智欽 審校

原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍惡性腫瘤發病譜中，肝癌的發病率及死亡率分別位于第6 位和第3 位［1］，而在中國惡性腫瘤發病譜中肝癌的發病率和死亡率分別位于第4 位和第2位［2］，嚴重威脅著人類健康。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原發性肝癌中占90%～95%，具有起病隱匿、發展迅速、高侵襲性和高復發性等特點。大多數HCC 患者確診時已是中晚期，失去了手術機會。以往對不可切除的HCC患者的一線治療藥物僅有索拉菲尼，但其不良反應大，腫瘤應答率低，對乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）陽性患者的總生存率并無明顯改善［3］。而在中國HBV 慢性感染是HCC 的主要發病原因。近年來侖伐替尼（lenvatinib）對于HBV相關的HCC取得了良好的療效，為晚期肝癌患者帶來了新的希望。本文就侖伐替尼在HCC的治療效果及不良反應的研究進展進行綜述。

1 侖伐替尼概述

侖伐替尼，分子式為CH19CLN4O4，化學名為4-［3-氯-4-（環丙基氨基羧基）氨基苯氨基］-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，相對分子質量為426.85，是由日本衛材公司開發的一種口服的多受體酪氨酸激酶抑制劑［4-5］，其主要作用靶點為：血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4、血小板源性生長因子受體（PDGFR）α、c-Kit、RET等［6］。侖伐替尼在各類實體瘤中進行了臨床實驗［7］，如腎細胞癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌等。2015年2月美國食品藥品監督管理局（FDA）首次批準侖伐替尼用于治療侵襲性、局部晚期或轉移性、進展性、放射性分化型甲狀腺癌［8］。其后，在2018年研究證實了侖伐替尼相比索拉菲尼治療HCC 的非劣效性［9］，且于2018年8月侖伐替尼被推薦用于不可切除HCC的一線治療［10］。

2 侖伐替尼的作用機制

Folkman［11］在1971年首次提出腫瘤的增殖、局部浸潤、轉移均離不開新生血管生成，抑制腫瘤血管生成就能抑制腫瘤的增殖和轉移，使得抗血管生成治療成為一個很有前景的治療策略，目前許多可調節血管生成的細胞表面和細胞內分子已確定，包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、黏附分子、蛋白酶、細胞外基質蛋白、轉錄因子與信號轉導因子等［12］，而VEGF/VEGFR通路是新生血管的關鍵通路［13］，VEGFR高表達于肝癌組織，且在肝癌組織中的表達及分布量與預后密切相關［14-15］。當VEGF與VEGFR結合后，通過細胞表面受體內化介導的一系列信號轉導級聯反應，促使細胞增殖和血管、淋巴管生成，加速腫瘤的侵襲和轉移［16］。所以通過抑制VEGF及VEGFR能抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤增殖轉移。Matsuki等［17］通過侖伐替尼對人類9種HCC細胞系實驗表明：侖伐替尼以V型結合模式與VEGFR2及FGFR1結合阻斷其下游分子的磷酸化，發揮強大的抗血管生成活性，從而抑制腫瘤生長。同時該研究還發現侖伐替尼的抗腫瘤活性比索拉菲尼更強，這可能與侖伐替尼對FGFR1-4的有效活性及兩者對結合模式的不同有關。而在HCC中，由高CD44和CD133表達定義的細胞子集已被報道具有腫瘤干細胞特征［18-21］，而腫瘤干細胞具有較高的致瘤性、轉移性和抗癌耐藥性，因此往往與預后不良相關。Shigesawa等［22］通過分析選擇性FGFR抑制劑和FGFR小干擾RNA對HCC中腫瘤干細胞的影響，發現侖伐替尼可抑制FGFR1-3 信號減少HCC 中的腫瘤干細胞，但FGFR4 信號不受影響，所以侖伐替尼主要通過抑制FGFR1-3信號通路發揮抗腫瘤活性。Zhang等［23］針對侖伐替尼的免疫調節機制實驗表明：侖伐替尼可增強NK細胞對腫瘤的浸潤及其細胞毒性，還可促進腫瘤組織中細胞毒性因子的表達進而發揮抗腫瘤活性。

3 臨床研究進展

于2015年首次發布侖伐替尼用于肝癌治療試驗結果，主要針對不可切除的肝功能A 級、B 級肝癌患者，對于可接受局部治療的肝癌患者尚無研究數據。主要治療模式為口服12 mg qd（體質量＞60 kg）和8 mg qd（體質量＜60 kg）。目前研究已進展到Ⅲ期，取得了良好的效果。

3.1 單藥治療HCC研究進展

有研究在2015年首次發布侖伐替尼在晚期HCC患者中的初步療效、安全性、最大耐受劑量、藥代動力學和藥效學的Ⅰ期研究結果［24］。該研究共納入20例患者，根據肝功能Child-Pugh（CP）評分分為CP-A（9 例）、CP-B（11 例）兩層，研究結果表明：根據實體瘤反應評估標準（RECIST 1.1）患者總體客觀緩解率和疾病控制率分別為15%（95%CI：3.2～37.9）和65%（95%CI：40.8～84.6）。CP-A 組的中位進展時間為5.4 個月，CP-B 組的中位進展時間為3.6 個月。這些初步療效數據與日本一項關于HCC患者中索拉菲尼第一次報道的Ⅰ期研究數據相比相差不大［25］。該研究確定了肝癌患者MTD為CP-A 12 mg qd、CP-B 8 mg qd，為后面的Ⅱ、Ⅲ期研究中提供了推薦劑量，也初步證明了侖伐替尼在晚期HCC患者中具有良好的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

隨后，有研究于2016年發布關于侖伐替尼的單臂、開放性、多中心Ⅱ期臨床研究［26］。該研究共納入46 例患者，在28 天周期內予以侖伐替尼12 mg qd。結果中位進展時間為7.4 個月，17 例患者（37%）有部分緩解，19 例患者（41%）為病情穩定，疾病控制率為78%，80%患者的腫瘤縮小，中位總體生存期為18.7個月，與索拉菲尼在晚期HCC 患者的多中心、對照、非隨機的Ⅱ期研究數據相比更有優勢［27］。另外研究中新發現經歷早期停藥或減量患者（54.1 kg）的中位體質量比未經歷停藥或減量患者（67.6 kg）更低，因此推測侖伐替尼的不良反應受體質量影響，建議根據體質量調整侖伐替尼的初始劑量，以進一步改善其在HCC中的臨床應用。此外嚴重肝功能不全的患者不良反應增加，更易受體質量影響，所以仔細評估療效和毒性之間的平衡在肝癌患者中尤為重要。不足的是樣本量較少，且僅納入日本、韓國等亞洲地區的患者。

有研究于2018年發布一項侖伐替尼與索拉菲尼對比的開放性、多中心、Ⅲ期非劣效性試驗。研究結果示：侖伐替尼中位總生存期為13.6 個月（95%CI：12.1～14.9）而索拉菲尼中位總生存期為12.3 個月（95%CI：10.4～13.9）。無進展生存期示侖伐替尼和索拉菲尼分別為7.4 個月與3.7 個月，客觀反應率分別為24.1%和9.2%。這些數據表明在抗腫瘤方面侖伐替尼不劣于索拉菲尼，且兩者在次要療效終點方面具有顯著性差異。盡管侖伐替尼客觀反應率高于索拉菲尼，不過其不良反應率仍然較高，研究中40%的患者因不良事件致治療中斷，37%患者減少劑量，9%患者停藥。

Park 等［28］系統性回顧了基于病毒狀態的晚期HCC 系統治療的相對有效性，共納入2 357 例患者，探索一線治療和二線治療的靶向治療藥物對乙型病毒肝炎或丙型病毒肝炎相關性晚期肝癌的的相對有效性，結果顯示：與索拉菲尼相比，侖伐替尼在HBV亞組的治療效果更強。這對于肝癌的個體化藥物選擇提供了策略，不過研究中加入了其他腫瘤的療效數據，因此仍然缺乏大數據、前瞻性的研究。

2020年，袁冰等［29］發起了一項侖伐替尼治療肝動脈化療栓塞術無效的中晚期肝癌患者的臨床療效觀察，回顧性的分析了36 例經肝動脈化療栓塞術無效的肝癌患者，研究結果顯示完全緩解病例為0，2例患者出現部分緩解，5 例患者腫瘤穩定，28 例患者出現腫瘤進展，疾病控制率為20%，總生存期平均為11.5 個月。其中約66.7%的患者出現不良反應，16.7%的患者出現3 級不良反應，無4 級以上的藥物相關不良反應出現。研究中不良反應發生率較國外Ⅲ期試驗高，總生存率較國外的Ⅲ期試驗低，可能與納入病例較少，肝硬化患者較多有關，期待更多關于侖伐替尼在亞洲開展的亞組臨床試驗。

3.2 侖伐替尼聯合治療HCC研究進展

靶向治療通?？陀^反應率低，不良反應多，需停藥或終止治療，因此聯合其他治療方式成為新的探索方向。有觀點提出將侖伐替尼作為不適合肝動脈化療栓塞的中期患者的初始治療可能改善預后［30］。而最近一項研究證明侖伐替尼作為初始治療，隨后進行選擇性的肝動脈化療栓塞可使HCC患者（超過7個標準不適合肝動脈化療栓塞）獲得良好的治療效果［31］，這項臨床研究比較了30例前瞻性使用侖伐替尼作為初始治療和60例接受肝動脈化療栓塞治療的患者。結果顯示肝動脈化療栓塞不可逆的降低了肝功能儲備，而治療結束時侖伐替尼組的肝功能得以維持。侖伐替尼組的無進展生存期為16個月明顯長于肝動脈化療栓塞組的3個月（HR=0.19，95%CI：0.10～0.35）。侖伐替尼組的總生存期為37.9個月明顯長于TACE組的21.3個月（HR=0.48，95%CI：0.16～0.79）。該研究突出了侖伐替尼的重要性，LEN-TACE序貫療法為HCC患者提供了新的治療方案。

Matsuki等［32］研究發現侖伐替尼聯合依維莫司治療可加成或協同抑制FGF及VEGF誘導的血管生成，增強了抗腫瘤活性，這為聯合治療提供了理論基礎。目前侖伐替尼聯合PD-1/PD-L1 抑制劑的臨床試驗正在多家中心開展。

Finn等［33］在2020年發布了關于侖伐替尼與帕博利珠單抗聯合治療不可切除的HCC的開放性、多中心的Ⅰb期臨床試驗。該研究共納入104例患者，研究結果顯示：侖伐替尼與帕博利珠單抗聯合組的ORR為46%，平均響應時間為8.6個月（95%CI：6.9～不可評估），中位無進展生存期為9.3個月（95%CI：6.9～不可評估），中位總生存期為22個月。3級治療相關不良事件發生率為67%，5級不良事件發生率為3%。該研究表明侖伐替尼與帕博利珠單抗聯合治療具有良好的抗腫瘤活性，且具有劑量可控性毒性。同時，對比該方案與侖伐替尼單藥治療HCC臨床療效的Ⅲ期試驗（NCT03713593）在此基礎上展開。仍有更多研究者在探索侖伐替尼與其他藥物聯合治療的組合，相信隨著研究的深入，侖伐替尼的聯合治療將在HCC患者的治療中展現更廣闊的前景。

4 不良反應及安全性

在上述Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，侖伐替尼引起的不良反應均為小分子酪氨酸酶抑制劑常見的不良反應，包括高血壓、掌跖紅腫綜合征（palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，PPES）、食欲下降、惡心、嘔吐和疲勞等［33］。大多數為一過性或可逆的，通過減少劑量或者對癥治療可減少毒性作用產生。Rimassa等［34］通過收集相關試驗數據分析了酪氨酸激酶抑制劑的不良反應，服用侖伐替尼的患者不良反應發生率為75%，其中常見的有高血壓（23%）、腹瀉（4%）、食欲下降（5%）、體質量減輕（8%）、疲乏（4%）、PPES（3%）、蛋白尿（6%），血膽紅素升高（7%）、血小板計數減少（5%），少見的有惡心（1%）、腹痛（2%）、嘔吐（1%）、便秘（1%），罕見的有發聲困難（＜1%），該研究提出通過預防和管理侖伐替尼的不良反應來改善肝癌患者的預后，提高患者的生存質量。例如每天3次預防性使用皮膚潤膚劑可減少PPES的發生并延緩其發作，通過使用含有水楊酸或乳酸銨的保濕劑軟化和去除角化過度的皮膚，針對2/3 級的PPES可局部使用可的松、皮質類固醇或利多卡因局部鎮痛等。需避免食用引起消化問題的食物如咖啡因、辛辣或高脂的食物以防腹瀉發生。建立排便日記、食用益生菌制品和高膳食纖維食品、飲食控制、增加液體攝入量并監測水電解質平衡緩解控制腹瀉。其他少見不良反應例如，Hirookad 等［35］報道了3例侖伐替尼致破壞性甲狀腺炎的病例，其中2例導致停藥，1例減量。Sato-Sano 等［36］報道了1 例侖伐替尼導致穿透性皮膚病的病例，局部使用皮質類固醇激素后癥狀有所改善，有一處病灶兩年后仍殘存。Suzuki等［37］報道了1例注射侖伐替尼治療后小腸穿孔的情況，患者經小腸切除術后痊愈。這些在臨床中罕見的導致停藥或者手術治療甚至死亡的不良反應需在臨床治療中警惕。醫務人員應早期發現并及時干預，最大限度減少嚴重不良事件發生。

5 結語

侖伐替尼作為一種多酪氨酸酶抑制劑，其獨特的與VEGFR、FGFR結合機制在肝癌患者的治療中表現出良好的抗腫瘤活性和較高的客觀反應率，本研究認為侖伐替尼聯合介入治療或免疫治療在中晚期肝癌的療效較好，尤其適用于無法手術的患者。隨著精準醫療技術的發展，侖伐替尼的個體化治療模式至關重要。通過對不良反應的處理、采用多學科協作（肝外科、腫瘤科、消化科、皮膚科、心血管內科等）管理肝癌患者可能改善預后，提高患者總生存期。迄今為止預測性生物標志物的探索仍在進行中，盡管在侖伐替尼的Ⅲ期REFLECT 試驗納入了許多探索性生物標志物，例如循環FGF19水平和Ang-2水平的早期變化可能是預測侖伐替尼的生物標志物，但仍缺乏更準確的信號分子或基因，期待更多的探索性研究。同時侖伐替尼與其他治療手段的聯合研究較少，期待更多的前瞻性、隨機對照試驗為肝癌患者探索新的治療組合，綜合治療更能比單一治療使患者獲益。相信隨著分子靶向藥物研究的深入，肝癌患者總生存率及生存質量將不斷提升。