Castleman病

1 概述

Castleman病(CD)又稱巨大淋巴結病或血管濾泡性淋巴結增生癥。是一種較為少見的淋巴增生性疾病。1956年由Benjamin Castleman首次報道。臨床上根據腫大淋巴結分布和器官受累的情況不同，可將CD分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD)。前者往往僅累及單個淋巴結區域，相關癥狀較輕，外科治療效果良好；后者則累及多個淋巴結區域，有較為明顯的全身癥狀，預后較差。

2 病因和流行病學

C D較為公認的發病機制主要包括細胞因子白細胞介素-6(IL-6)、人類皰疹病毒-8(HHV-8)以及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。HHV-8又稱卡波西肉瘤皰疹病毒，最早發現于合并有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的卡波西肉瘤患者(對肉瘤組織標本進行測序時發現非人類基因組序列，經對比提示與皰疹病毒存在同源性)。早期的研究人員由于觀察到卡波西肉瘤與M C D的臨床相關性，從而深入研究并發現了H H V-8與H I V感染以及與C D的密切關系。HIV感染人群的CD發病率較高，HIV陽性CD患者常同時合并HHV-8感染：一項研究發現，在14例合并H I V感染的M C D患者淋巴結標本中，均檢出了H H V-8的基因序列；而在17例未合并H I V感染的M C D患者中，亦有相當比例(7/17)檢出了H H V-8的基因序列。其他可能的機制還包括系統性炎癥性疾病、除白介素-6之外的其他細胞因子、除HHV-8外的其他病毒感染(如Epstein-Barr病毒等)。CD的發病率僅約0.2/10 000，美國每年新增病例約5 600例。中國暫無明確的發病率數據，若以美國發病率數據推測，估計每年新增病例20 000～30 000例。UCD發病率相對較高，常發生于20～30歲人群，男女發病率近似；M C D的發病率相對較低，常發生于40～60歲人群，男性略多。

3 臨床表現

單中心型C D往往僅表現為淋巴結腫大，而無全身癥狀。腫大淋巴結的中位直徑約5.5cm，常見于胸部(24%)、頸部(20%)、腹部(18%)、腹膜后(14%)。部分單中心型C D患者容易合并副腫瘤性天皰瘡、閉塞性細支氣管炎以及生長發育遲緩。多中心型CD除了多發淋巴結腫大外，往往還伴有發熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全和容量負荷過多(全身水腫、胸腔積液、腹水等)等全身表現。多中心型C D還有一種特殊亞型，被稱為T A F R O綜合征，患者可以表現為血小板減少、重度水腫、骨髓纖維化、腎功能不全、肝脾腫大。

4 輔助檢查

實驗室檢查：單中心型CD患者多無實驗室異常，而多中心型C D患者則可能有貧血、血小板減少、血沉增快、C反應蛋白增高、免疫球蛋白升高和白介素-6升高等實驗室指標異常。雖然白介素-6升高被認為是CD重要的發病機制，但該實驗室檢查異常缺乏特異性，目前并未作為CD診斷的必備條件。另外，由于其他疾病(例如自身免疫病、和惡性腫瘤等)也可能存在具有“CD樣”病理改變的淋巴結，所以在完善C D評估時，還需要進行諸如自身免疫抗體譜、血/尿單克隆免疫球蛋白等實驗室檢查以除外繼發性因素。

骨髓涂片和活檢：多中心型CD患者應進行骨髓檢查，以便排除潛在的其他疾病(如血液系統惡性腫瘤)。

影像學：淋巴結腫大是CD患者最突出的臨床表現。一般推薦胸腹盆增強CT掃描以觀察腫大淋巴結。也可進行PET-CT檢查，CD患者淋巴結病灶的代謝值一般要比惡性腫瘤低。

病理診斷：C D的診斷依賴病理。一般推薦完整切除淋巴結來進行病理診斷。對于完整切除活檢有難度的病例，也可采用穿刺標本進行診斷。

5 診斷

CD的診斷完全依賴病理。該病在病理上可以大致分為透明血管型、漿細胞型和混合型3種類型。

透明血管型：顯微鏡下可見異常的淋巴濾泡和萎縮或退化的生發中心，周圍可見小淋巴細胞組成的寬闊覆蓋區域?？梢姅蹈⊙艽┤?，血管內皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數量不一的嗜酸性或透明狀物質分布。還可見到兩個或更多緊密相鄰的萎縮生發中心被一個小淋巴細胞組成的覆蓋區域包圍。退化的生發中心通常呈透明樣化，其內的淋巴細胞減少，主要由大量殘余的濾泡樹突狀細胞組成，會產生按同心形排列呈典型的“洋蔥皮樣”外觀。

漿細胞型：鏡下可見增生性B細胞濾泡(生發中心)，通常也有一些退化的濾泡。濾泡間區富含血供且可見成片的漿細胞。生發中心可見較為典型的反應性特征(核分裂象易見、包含細胞凋亡碎片的巨噬細胞等)。該型一般缺乏前述的“洋蔥皮樣”典型外觀。

混合型：兼具透明血管型和漿細胞型兩者的組織學外觀。

6 鑒別診斷

需要和其他引起淋巴結腫大以及全身高炎癥表現的疾病，如淋巴瘤、IgG4相關性疾病和系統性紅斑狼瘡等相鑒別。

7 治療

單中心型C D：單中心型C D的治療主要依靠手術，完整切除受累淋巴結是目前相對公認的治療單中心型C D的金標準。多數患者可經手術治愈。對于部位特殊，手術切除困難的病例，也可進行放療。

多中心型C D：與單中心型C D不同，多中心型CD的治療尚無標準治療方案。治療選擇包括等待觀察、糖皮質激素、傳統聯合化療、免疫調節治療、靶向藥物(如針對白細胞介素-6的司妥昔單抗)治療等。對于合并HHV-8感染的病例，可能還需要聯合抗病毒治療。

等待觀察：由于多中心型CD的臨床異質性大且部分患者會出現癥狀“時輕時重”的波動，并非所有經過淋巴結(或其他受累組織)病理確診的患者都需要積極干預。目前一般認為，若患者僅有多發淋巴結腫大，而沒有明顯的影響生活質量的臨床癥狀，則可以考慮等待、觀察，而不急于進行積極的醫療干預。

糖皮質激素：雖然糖皮質激素治療對控制炎癥、改善臨床癥狀有幫助，但單用激素治療的完全緩解率低，且持續時間較短。目前一般不考慮糖皮質激素單藥治療。但是，臨床上可以用糖皮質激素控制癥狀或作為聯合治療方案的一部分。

傳統聯合化療：對于癥狀明顯，一般情況差，生活質量嚴重受損，或存在器官衰竭證據的多中心型CD患者，可考慮化療，包括單藥化療、聯合化療、聯合或不聯合利妥昔單抗。于聯合化療失敗的患者，也曾有采用自體干細胞移植治療成功的零星報道。

免疫調節治療：例如，沙利度胺能夠通過降低TNF-alpha、IL-6和IL-10的水平發揮抗炎作用，而這些細胞因子的水平升高已被證實與M C D的發病相關；此外，沙利度胺還能抑制新生血管生成，而這可能也是部分類型CD的發病機制之一。已有單獨使用該藥(或聯合其他藥物)治療MCD的成功報道。

靶向治療：包括白介素-6受體抗體和白介素-6抗體，后者(司妥昔單抗)是唯一獲得藥品監督管理局(FDA)批準的治療多中心型CD的藥物，目前已在40多個國家上市。

抗病毒治療：H H V-8感染與M C D有較為密切的關系?；隗w外試驗的藥敏結果，更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋等藥物可能對HHV-8有效。目前一般認為對于合并HHV-8病毒感染的患者，除了針對CD的治療外，還可考慮加用更昔洛韋治療。HIV感染患者中CD發生率較高，對于此類患者，聯合使用抗反轉錄病毒治療能夠降低HIV病毒載量、改善免疫功能，也被推薦聯合使用。尚無證據表明何種抗反轉錄病毒療法最為合適，但暫不推薦聯合使用齊多夫定，因其會增加骨髓抑制的風險。

(下載網址：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s76 59/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml)