鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑治療心力衰竭循證證據與機制的研究進展

梁志山， 許志盟， 吉慶偉

心力衰竭(簡稱心衰)的藥物治療近年取得重大進展。2019年DAPA-HF研究[1]發表后，心血管領域Braunwald教授撰文指出，射血分數降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的藥物治療基石迎來新時代，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)應該優先于血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)選用，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑(達格列凈)應作為新一類基石藥物應用于HFrEF患者[2]。其后，EMPEROR-Reduced、DEFINE-HF、SOLOIST-WHF等研究以及各研究亞組分析的發表進一步夯實SGLT2抑制劑治療HFrEF的循證證據，同期發表的諸多研究深入探討SGLT2抑制劑治療心衰的潛在機制[3-5]。2021年美國心臟病學院(American College of Cardiology,ACC)更新優化心衰治療的專家共識決策路徑指出，處于心衰C階段紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級且估計的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)符合要求的患者應考慮使用SGLT2抑制劑，選擇達格列凈[eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)]或恩格列凈[eGFR≥20 ml/(min·1.73 m2)][6]。與此同時，歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)在心衰與心肌病2020年總結一文高度評價SGLT2抑制劑，并將其與ARNI、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)合稱為HFrEF藥物治療的“神奇四俠”(the fantastic four)[7-8]。因此，有必要對SGLT2抑制劑治療心衰的循證證據和相關機制作一總結。

1 SGLT2抑制劑治療HFrEF

DAPH-HF研究是首項評估SGLT2抑制劑對HFrEF患者心衰惡化和心血管死亡影響的大型臨床隨機對照試驗[1]。DAPH-HF研究納入4 744例HFrEF患者[左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤40%，平均LVEF約為31%]，其中NYHA心功能分級Ⅱ級3 203例，Ⅲ級1 498例，Ⅳ級43例，55%患者不伴2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)。這些患者指南指導的藥物治療(guideline directed medical therapy,GDMT)率高，ACEI/ARB使用率達到84%，ARNI使用率約為10.5%，β受體阻滯劑使用率約為96%，MRA使用率約為71%，利尿劑使用率達到了93%。其中達格列凈組2 373例，對照組2 371例。研究平均隨訪18.2個月，一級終點為心血管死亡或因心衰惡化的復合終點。結果表明，達格列凈組一級終點較對照組下降26%，全因死亡風險降低17%，心血管死亡風險降低18%，首次心衰惡化下降30%。事后分析顯示，達格列凈的獲益在治療后28 d即表現出統計學差異，并持續至研究結束[9]；近期曾因心衰住院的患者風險顯著升高，此類患者使用達格列凈獲益更為顯著[10]；達格列凈的獲益雖然未發現性別差異，但男性患者似乎更能從達格列凈治療獲益(男性：HR=0.73，95%CI：0.63～0.85；女性：HR=0.79，95%CI：0.59～1.06)[1]。由于ARNI顯著優于ACEI/ARB，因此DAPH-HF研究ARNI亞組分析備受重視，結果顯示達格列凈獲益獨立于ARNI，而另一項亞組分析則發現達格列凈對71%使用MRA的患者有著類似的獲益[11-12]。LVEF低下是心衰患者預后不良的獨立危險因素，DAPH-HF研究事后分析顯示，LVEF越低的患者越易于從達格列凈治療中獲益(LVEF<26%：HR=0.75，95%CI：0.59～0.95；LVEF 26%～30%：HR=0.75，95%CI：0.57～0.98；LVEF 31%～35%：HR=0.67，95%CI：0.51～0.89；LVEF>35%：HR=0.83，95%CI：0.63～1.09)[13]。2020年公布的EMPEROR-Reduced研究入選3 730例HFrEF患者，研究啟動時間與DAPA-HF研究相近(分別為2017年3月和2017年2月)，平均隨訪16個月[3]。從基線資料來看，49.8%患者合并糖尿病，患者心功能標志物水平比DAPA-HF研究患者更差[73%射血分數(ejection fraction,EF)<30%，79%N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)≥1 000 pg/ml]。結果表明，恩格列凈降低心血管死亡或心衰惡化住院復合一級終點25%，心血管死亡風險下降8%，因心衰第一次住院下降31%。對于恩格列凈為何未能如達格列凈顯著降低心血管死亡，研究者認為應歸因于SGLT2抑制劑存在異質性，也有學者指出可能與本研究患者臨床狀況顯著差于DAPA-HF研究患者有關。EMPEROR-Reduced研究亞組分析顯示，恩格列凈一級終點獲益獨立于ARNI和MRA，與患者是否合并糖尿病無關，女性、LVEF低且伴高NT-proBNP水平具有更大獲益傾向[13-15]。

2 SGLT2抑制劑治療射血分數保留心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)

迄今為止，尚無明確可改善HFpEF患者預后的藥物?；赥2DM和HFpEF具有共同的病理生理機制，包括炎癥、異常血管生成及重塑、心臟代謝受損、胰島素信號改變和心肌晚期糖基化終產物沉積，因而HFpEF較HFrEF與T2DM的關聯更大，故而推測SGLT2抑制劑可用于HFpEF患者的治療。兩項SGLT2抑制劑治療HFpEF的隨機對照試驗正在進行。EMPEROR-Preserved研究自2017年3月啟動，招募5 988例伴或不伴T2DM的HFpEF(EF>40%)患者，在基礎治療上隨機接受安慰劑或恩格列凈10 mg/d，主要終點是心血管死亡或心衰住院復合風險[16]。該試驗還評估恩格列凈對腎功能、心血管死亡、全因死亡率和再次住院的影響，以及反映可能驅動HFpEF進展的重要病理生理機制的多種生物標志物。EMPEROR-Preserved研究預估完成時間為2021年4月。DELIVER研究是一項針對HFpEF患者的國際性、多中心、隨機、雙盲對照研究，評估在背景治療基礎上添加達格列凈10 mg/d與安慰劑對心血管死亡和因心衰住院復合風險的影響[17]。研究納入NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、年齡≥40歲的6 263例HFpEF患者(LVEF>40%且有結構性心臟病)，研究主要終點是心血管死亡、因心衰惡化、住院的復合風險，次要終點包括心血管死亡或因心衰住院風險(首發或復發)、第8個月時美國堪薩斯城心肌病患者生存質量量表(the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)評分、發生心血管死亡的時間、發生全因死亡的時間以及安全性分析。DELIVER研究于2018年8月正式啟動，預計于2021年11月完成。

3 SGLT2抑制劑治療早期急性失代償心衰

索格列凈不僅阻斷SGLT2，同時阻斷SGLT1，抑制腸道糖吸收。SOLOIST-WHF研究納入18～85歲因心衰住院且接受靜脈利尿劑治療的1 222例T2DM患者，其中79.1%患者LVEF<50%，平均隨訪9個月。研究主要終點為因心血管死亡、因心衰住院和急診就診，次要終點是因心衰住院的總人數、心血管死亡率、全因死亡率、心衰住院、治療第4個月時KCCQ評分、安全性分析等。結果表明，索格列凈治療較安慰劑降低主要事件風險(每100例患者年發生事件數)33%，索格列凈組中心血管死亡率為10.6%，安慰劑組為12.5%(HR=0.84，95%CI：0.58～1.22)；索格列凈組全因死亡率為13.5%，安慰劑組為16.3%(HR=0.82，95%CI：0.59～1.14)。結果表明，早期使用索格列凈可顯著減少近期心衰惡化的糖尿病患者心血管死亡、因心衰住院和急診治療的總人數。

4 SGLT2抑制劑治療心衰機制

4.1對血流動力學的影響 心衰患者表現為外周軟組織和肺水腫，容量管理是治療心衰的主要內容。使用利尿劑可顯著減輕心臟和外周的容量負荷，然而過度利尿有可能導致外周器官灌注減少、低血壓和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活而加重心衰。研究表明，服用袢利尿劑的心衰合并T2DM患者，聯合恩格列凈治療顯著增加尿量和無電解質水清除率[18-19]。另一項針對健康人的研究表明達格列凈顯著降低組織間液容量而對循環血容量影響很小[20]。這種有利的利尿特性可能在心衰患者的容量管理中具有顯著優勢，并有可能是這類藥物在大規模試驗中觀察到的改善心腎不良預后的中心機制。

4.2對心肌能量代謝的影響 生理條件下，心臟60%～90%的能量[三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)]來自脂肪酸的氧化，剩余的10%～40%的ATP由葡萄糖生產。在心衰患者中，脂肪酸的氧化可能由于胰島素抵抗和氧化應激而減少，酮體成為此時狀態下心肌細胞ATP的更有效來源。恩格列凈可增加T2DM合并心肌梗死患者血清酮體，而酮體、脂肪酸的增加抑制了ATP生成的減少，改善糖尿病心肌能量代謝[21]。心衰和胰島素抵抗常常是共存的，胰島素抵抗進一步加劇心衰的惡化。反過來，心衰也可能顯著增加胰島素抵抗。SGLT2抑制劑對胰島素抵抗有多種有益作用，其降糖作用是由尿糖排泄增加引起的，與胰島素水平無關，因此SGLT2抑制劑可以減少由于腎臟葡萄糖吸收引起的胰島素分泌過多。這個過程可以減少脂肪生成，促進脂肪分解，從而減少脂肪量和體重，還可以增加葡萄糖的攝入和酮的產生，從而提高代謝效率。Jaikumkao等[22]研究發現，高脂飲食喂養的大鼠表現出胰島素抵抗的代謝異常，包括體重、內臟脂肪重量、血漿胰島素、血漿膽固醇、體內穩態模型評估(homeostasis model assessment,HOMA)指數增高。此外，高脂飲食喂養鼠還表現出顯著的胰腺損傷，并伴有腎臟自噬減少。達格列凈通過調節代謝途徑磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶點(adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of rapamycin,AMPK/mTOR)信號通路增加心臟的能量供應，減輕高脂飲食大鼠的胰腺氧化應激、內質網應激、炎癥和細胞凋亡，改善胰腺和腎臟的形態變化。在非糖尿病的動物模型中，觀察到心肌梗死豬的心臟ATP供應主要通過無氧糖酵解產生，游離脂肪酸和支鏈氨基酸的利用率顯著下降。而給予恩格列凈治療不增加心肌葡萄糖的消耗，而是通過增加酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸的利用增加心肌ATP并增強心肌工作效率，梗死的心臟收縮功能改善，不良重塑減少[23]。由此可見，不論是否合并糖尿病，SGLT2抑制劑似乎都可以增加心肌能量來源以改善衰竭心臟的能量供應。

4.3對心肌的直接作用 左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMi)是心血管事件(包括心肌梗死、心衰和心血管死亡)的獨立預測因子。研究表明，恩格列凈與心臟磁共振測量的LVMi顯著降低有關，提示SGLT2抑制劑改善T2DM和心衰患者的心臟結構[24]。SGLT2主要在腎臟中表達，但在心臟中沒有表達。SGLT2抑制劑是否直接作用心肌細胞的靶點目前缺乏令人信服的證據。通過蛋白質組學分析，恩格列凈治療可引起多種與心肌收縮、舒張功能有關的蛋白表達變化，表明心肌細胞中存在SGLT2抑制劑的直接或間接靶標[25]。心衰患者心肌中Na+/H+交換蛋白1(sodium hydrogen exchanger 1,NHE1)活性的上調導致心肌細胞中細胞質Na+和Ca2+濃度增加，加快了心衰的進展和惡性心律失常的發生。SGLT2抑制劑直接抑制NHE1活性，降低細胞質鈉和鈣濃度，增加心肌細胞線粒體鈣濃度，發揮直接的心臟保護作用[26]。然而，亦有研究表明SGLT2抑制劑并不會抑制心臟NHE1活性，SGLT2抑制劑對衰竭心臟的有益作用不是通過直接靶向抑制心肌NHE1來獲得[27]。Ca2+/鈣調素依賴性激酶Ⅱ(calmodulin-dependent kinase Ⅱ,CaMKⅡ)活性在心衰時增加，恩格列凈可以降低小鼠心室肌細胞CaMKⅡ活性，導致肌漿鈣外流顯著減少，從而改善了心肌收縮力[27]。恩格列凈還可降低心臟CaMKⅡ的激活，改善左心室舒張功能并降低小鼠死亡率[28]。

4.4對神經內分泌調節的作用 交感神經系統過度激活在心衰的病理生理學中起重要作用，心率升高是一個獨立的心血管風險因素。盡管血壓和血容量下降，但使用SGLT2抑制劑后心率沒有增加，這表明SGLT2抑制劑抑制心臟交感神經和(或)增加副交感神經張力[29]。交感神經張力在肥胖和T2DM中增強，達格列凈降低了C57BL6/J小鼠腎臟和心臟中的交感神經標志物酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素[29]。另一項研究也觀察到達格列凈治療降低HFpEF豬血清去甲腎上腺素的濃度，降低交感神經張力，從而抑制了炎癥反應和NO-cGMP-PKG途徑的激活，延緩了心臟的不良重塑[30]。最近，有學者認為SGLT2抑制劑的作用類似于神經激素拮抗劑，不同于利尿劑即刻改善HFrEF的癥狀，其獲益在持續治療過程中逐漸顯現。在實驗模型中，SGLT2抑制劑產生一種神經激素拮抗劑所具有的細胞效應模式，類似于ACEI、β受體阻滯劑、MRA和腦啡肽酶抑制劑所產生的效應[31]。

5 結語

SGLT2抑制劑治療HFrEF已經累積豐富循證醫學證據，有理由期待SGLT2抑制劑在HFpEF、急性心衰和急性心肌梗死相關臨床試驗中取得良好結果，造福更多的心血管疾病患者。從機制上來看，SGLT2抑制劑心衰獲益歸功于其對血流動力學、心肌能量代謝、心肌的直接作用和神經內分泌等多靶點調控作用。