系統性紅斑狼瘡伴間質性肺炎的臨床特點及相關因素分析

夏芳芳，魯芙愛，呂慧敏，楊國安，劉 媛

(內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院 1. 風濕免疫科， 2. 中心試驗室，內蒙古自治區包頭 014010； 3. 臺州市第一人民醫院風濕免疫科，浙江臺州 318000)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統、多器官且有多種自身抗體出現的自身免疫疾病，肺是較常見的受累器官。SLE合并間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的患病率為3%～9%[1]，常見的肺部病變主要有胸膜炎、間質性肺炎、肺動脈高壓、小氣道病變、急性狼瘡性肺炎、彌漫性肺泡出血、肺攣縮綜合征、肺栓塞[2]。ILD是SLE常見的合并癥，也是SLE患者預后不良的重要因素之一，SLE-ILD的死亡率占SLE患者死因的13.1%[3]，因此，重視SLE的早期診斷，尋找SLE-ILD發病的相關危險因素，并根據不同的ILD類型給予早期干預，對于改善SLE-ILD患者的預后十分重要。本研究通過分析SLE-ILD的臨床特點及影像學特征，尋找疾病相關危險因素，以期為深入了解SLE-ILD的疾病特征和疾病的評估提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2019年3月于包頭醫學院第一附屬醫院和臺州市第一人民醫院風濕免疫科住院且行肺高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)檢查的60例SLE患者臨床資料，采用1 ∶1配比病例對照研究，嚴格按照病例與對照的納入及排除標準選擇30例SLE合并ILD的患者為病例組(SLE-ILD組)， 30例SLE不合并ILD的患者為對照組(SLE non-ILD組)。病例組中女28例、男2例，年齡24～70歲，平均(50.17±11.86)歲；對照組中女27例、男3例，年齡28～67歲，平均(51.9±12.75)歲。

納入標準：60例SLE患者均符合2009年美國風濕病學會SLE分類診斷標準[4]。ILD主要結合臨床癥狀及HRCT綜合診斷，參照2013年美國胸科學會特發性肺纖維化的分類診斷標準[5]。收集所有患者的基本資料(包括年齡、性別、民族)、臨床表現及實驗室檢查，評估ILD相關的指標：第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in first second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、肺總量(total lung capacity, TLC)、一氧化碳彌散量(carbon monoxide-diffusing capacity，DLCO)、HRCT。

排除標準：(1)排除由職業、環境、藥物、遺傳等其他因素引起的間質性肺炎；(2)排除合并其他心肺疾病，如肺部腫瘤、哮喘、支氣管擴張、慢性阻塞性肺氣腫、肺囊性纖維化、慢性上層氣道疾病、左心功能衰竭等；(3)排除由感染引起的心肺部病變；(4)排除SLE合并干燥綜合征、系統性硬化、類風濕關節炎等其他風濕免疫性疾病。

1.2 臨床特點

臨床表現包括發熱、干咳、胸悶/氣短、胸痛、杵狀指、皮疹、關節炎、口腔潰瘍、雷諾現象、光過敏、Velcro啰音等。實驗室檢查包括血常規、尿常規、肝功能、腎功能、空腹血糖、血脂、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗雙鏈DNA(double-stranded DNA, dsDNA)抗體、Sm抗體、SSA (Ro-52 kDa)抗體、SSA(60 kDa)抗體、SSB-La抗體、U1-nRNP抗體、補體等。

1.3 肺HRCT檢查

所有患者使用飛利浦Brilliance 64排螺旋CT機，HRCT掃描參數：140 kV、250 mAs、層厚l mm、矩陣1 024×1 024，骨算法重建肺窗圖像，窗寬1 500 Hu，窗位-600 Hu。由兩位放射學專家分別獨立盲法讀片，若結果不一致則由第三位放射學專家再次讀片，直至意見統一。SLE患者肺HRCT影像學表現有：毛玻璃樣滲出、小葉間隔增厚、不規則線狀影、界面征、蜂窩肺、胸膜下線等。HRCT影像學評估ILD從主動脈弓起始處、氣管分叉處、肺靜脈匯合處、三五平面之間、橫膈上1 cm這五個層面進行，為比較結締組織病相關性ILD(connective tissue asso-ciated ILD，CTD-ILD)的程度和預后差異，評分參照Gay等[6]1998年提出的間質肺HRCT評分標準，對所有患者的CT片結果進行分析和計算評分。

1.4 臨床-影像-生理評分

臨床-影像-生理評分是ILD相關評分，參照Watters評分標準將病情定量化，總分為100分，其中臨床癥狀評分占50分，評估包括呼吸困難程度、咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸頻率、Velcro啰音、紫紺、杵狀指等；影像評分占20分，本研究中涉及的圖像分析主要在上文第1.3小節提及的五個層面上進行，對磨玻璃影(包括實變)、網織影(包括小葉間隔增厚、小葉內間質增厚、支氣管血管周圍間質增厚、胸膜下線、間質結節)、蜂窩影、肺氣腫、支氣管擴張進行判斷；生理評分占30分，需測定FVC預測值的百分比(FVC%pred)和DLCO預測值的百分比(DLCO%pred)等指標進而給分，分值越高表明病情越重。測定患者平靜、未吸氧狀態下從橈動脈采動脈血測得的動脈血氧分壓(PaO2)。

1.5 肺功能檢查

肺功能檢查包括通氣功能、肺容量、肺活量、最大通氣量等方面，肺功能檢查數據包括FEV1、FVC、TLC、DLCO等，肺功能測試以預測值的百分比表示。ILD患者的肺功能通過FVC%pred和DLCO%pred來評估，二者分別代表肺通氣量和肺擴散能力，被認為是評估ILD患者肺功能的關鍵指標[7]。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 SLE-ILD組患者HRCT下的影像學分型

30例SLE-ILD患者的HRCT表現可見非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)和淋巴細胞間質性肺炎(lymphocyte inters-titial pneumonia, LIP)3種類型，其中NSIP型23例、UIP型6例、LIP型1例，以NSIP更為多見。

2.2 SLE-ILD與SLE non-ILD患者一般情況的比較

SLE-ILD組30例中28例女性患者，平均年齡(50.17±11.86)歲， 病程(65.57±51.7)個月；SLE non-ILD組30例中27例女性患者，平均年齡(51.9±12.75)歲，病程(86.5±59.1)個月。兩組患者的性別、年齡、病程差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 SLE-ILD與SLE non-ILD患者臨床表現的比較

比較兩組患者包括發熱、干咳、胸悶/氣短、胸痛、Velcro啰音、肌痛/肌無力、杵狀指、皮疹、關節炎、口腔潰瘍、雷諾現象、光過敏等ILD和SLE常見的臨床表現，其中，胸悶/氣短、Velcro啰音及雷諾現象兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)，其余臨床表現差異無統計學意義(表1)。

表1 SLE-ILD與SLE non-ILD患者的臨床表現比較Table 1 Clinical manifestations of SLE-ILD and SLE non-ILD patients

2.4 SLE-ILD與SLE non-ILD患者實驗室指標的比較

比較兩組患者實驗室指標的變化，其中SLE-ILD患者和SLE non-ILD患者的血紅蛋白、白蛋白、尿素氮、IgG這4個指標差異有統計學意義(P<0.05，表2)。由于兩組患者在尿蛋白、ESR及CRP的分布不符合正態分布，采用非參數秩和檢驗得出ESR及CRP差異有統計學意義(P<0.001，表3)，其余指標之間的比較差異無統計學意義(P>0.05)。除此之外，兩組患者在自身抗體方面的比較差異無統計學意義(P>0.05，表4)。

表2 SLE-ILD與SLE non-ILD患者的實驗室檢查指標Table 2 Laboratory test indexes of SLE-ILD and SLE non-ILD patients

表3 SLE-ILD與SLE non-ILD患者的實驗室檢查指標[M (P25, P75)]Table 3 Laboratory test indexes of SLE-ILD and SLE non-ILD patients [M (P25, P75)]

表4 SLE-ILD與SLE non-ILD患者的自身抗體Table 4 Autoantibodies of patients with SLE-ILD and SLE non-ILD

2.5 SLE-ILD患者不同ILD分型的臨床-影像-生理評分、肺HRCT評分及肺功能比較

為了進一步了解SLE-ILD患者的臨床特點，我們還分析了不同ILD類型的SLE患者臨床-影像-生理評分、影像學評分及肺功能之間的差異，結果顯示不同ILD類型之間上述指標的差異均無統計學意義(P均>0.05，表5)。

表5 SLE-ILD患者不同ILD分型的臨床-影像-生理評分、肺HRCT評分及肺功能比較Table 5 Comparison of clinical-radiology-physiology score, HRCT and pulmonary function in patients with different ILD types of SLE-ILD

2.6 SLE-ILD與SLE non-ILD患者各系統受累的比較

對SLE-ILD與SLE non-ILD兩組患者常見系統受累情況進行了比較，包括血液、腎臟、神經、心血管系統，兩組之間差異無統計學意義(P>0.05，表6)。

表6 SLE-ILD與SLE non-ILD患者的系統受累表現Table 6 Clinical manifestations of SLE-ILD and SLE non-ILD patients

2.7 SLE-ILD影響因素的分析

2.7.1SLE-ILD的單因素Logistic回歸分析 對上述臨床特點、實驗室指標中差異有統計學意義的指標進行單因素Logistic回歸分析，共有8個影響因素有統計學意義(P<0.05，表7)。

表7 SLE-ILD相關危險因素的單因素Logistic回歸分析結果Table 7 Univariate Logistic regression analysis results of risk factors related to SLE-ILD

2.7.2SLE-ILD的多因素Logistic回歸分析 對單因素分析有統計學意義的變量采用多因素Logistic逐步回歸(向前法)，觀察研究因素對回歸模型的影響和交互作用(表8)，共有8個因素進入多因素分析模型，結果2個因素有統計學意義，胸悶/氣短(OR=4.808，95%CI：1.414～16.348，P=0.012)、白蛋白下降(OR=17.255，95%CI：1.859～160.185，P=0.012)這2個因素成為SLE-ILD的獨立危險因素。

3 討論

肺臟是SLE累及的常見臟器之一，而ILD是肺臟受累的常見表現類型。SLE患者一旦出現ILD，會嚴重影響患者的生存率及生活質量，是SLE患者致死的主要原因之一[8]。SLE-ILD的臨床表現多種多樣，包括呼吸困難、干咳、胸悶/氣短、胸痛、杵狀指、Velcro啰音等ILD的癥狀及體征，以及發熱、肌痛/肌無力、皮疹、關節炎、口腔潰瘍、雷諾現象、光過敏等SLE常見的臨床表現。本研究對上述臨床表現進行了分析，除了胸悶/氣短、Velcro啰音等ILD相關的臨床表現，SLE-ILD患者更易出現雷諾現象，提示SLE患者出現雷諾現象要警惕ILD的發生。陳曉芳等[9]的研究發現，ILD組干咳、雷諾現象、Velcro啰音出現的比例更高，與本研究結果一致。呼吸困難是SLE-ILD患者最常見的臨床表現，但早期ILD患者常不會出現典型的呼吸困難，因此單從臨床癥狀上診斷ILD存在很大局限性。

本研究也分析了WBC、血紅蛋白、血小板、谷丙轉氨酶、白蛋白、CRP、ESR、尿素氮、血清肌酐、尿蛋白、補體C3、補體C4、IgA、IgG、IgM等實驗室檢查指標在SLE-ILD患者與SLE non-ILD患者之間的差異，發現SLE-ILD組患者的血紅蛋白和白蛋白有明顯下降趨勢，而尿素氮、ESR、CRP、IgG明顯升高，提示血紅蛋白、白蛋白、尿素氮、ESR、CRP、IgG可能是SLE患者發生ILD的影響因素，這與Mittoo等[10]的研究結果一致。

表8 SLE-ILD相關危險因素的多因素Logistic回歸分析結果Table 8 Multivariate Logistic regression analysis results of risk factors related to SLE-ILD

有研究表明，SLE-ILD在疾病的任何階段都可發生，在SLE確診的同時至起病后20年的時間內均可發病[11]。ILD早期可無明顯的臨床癥狀或存在亞臨床期，而HRCT檢查對于ILD診斷的靈敏度高達80%以上[12]，同時有研究證實HRCT與肺組織活檢病理存在一致性[13]。SLE-ILD具有自身免疫因素，病理表現復雜多樣，不同ILD類型的治療原則不同且預后存在一定的差異。有文獻報道，SLE-ILD最常見的病理類型包括NSIP、隱源性機化性肺炎和LIP，而UIP和淀粉樣變性較少見[14]。本研究發現SLE患者最常見的ILD類型為NSIP，其次為UIP，最少見的類型為LIP，與上述文獻報道不完全相符，考慮可能與樣本量較少以及SLE-ILD表現類型多樣有關，需要擴大樣本量進一步證實。NSIP在影像學上多表現為毛玻璃樣病變，UIP則更多表現為網格樣及蜂窩樣病變。ILD預后不良的最重要因素是纖維化的存在，UIP成纖維細胞灶較多，預后較差，而NSIP較UIP纖維化程度輕，其預后較好，5年生存率可達80%以上[15]。而在類風濕關節炎相關性間質性肺病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)中，最常見的病理類型是UIP，其預后較NSIP差很多，與SLE-ILD的類型不同，SLE-ILD以NSIP更為多見，提示SLE-ILD可能比RA-ILD的預后好。

本研究對不同ILD分型的SLE患者進行了臨床-影像-生理評分、肺HRCT評分以及肺功能測定，發現SLE患者合并UIP及NSIP，上述指標比較無明顯差別，這可能與SLE-ILD表現的復雜多樣有關，如有些自身免疫病合并的ILD可以表現為多種類型的混合體，影像學表現中以UIP為主的有時可能會混合NSIP或LIP，也有的表現為NSIP，但以NSIP纖維化型[16]為主，提示一種ILD可能會出現多種影像學表現或病理類型，使其臨床、影像及生理等的評估存在一定局限性和不平行性。

肺功能檢測中，FVC %pred和DLCO %pred分別代表肺通氣量和肺擴散能力，有文獻報道，肺功能的改變往往早于HRCT的改變，因此肺功能也常用作ILD的篩查[17]。DLCO是預測ILD死亡率最敏感的一項指標[18]，同時也是評價ILD療效的指標[19]。Zhang等[20]關于RA-ILD的研究中觀察到DLCO下降，當DLCO值小于52.95%時RA患者更容易發生ILD，而在RA non-ILD患者中未觀察到下降，與Hamblin等[21]的觀點相似，提示降低的DLCO可作為RA發展為ILD的獨立預測因子。Mohammad等[22]發現，SLE-ILD患者的DLCO較SLE non-ILD患者下降27%～56%，而本研究中，不同ILD分型的肺功能之間相比差異無統計學意義，考慮可能與病例數較少且SLE-ILD表現復雜多樣有關。

ILD是SLE患者致死的一大因素，探討SLE-ILD疾病相關的危險因素，做到早期診斷、早期治療具有重要臨床意義。本研究通過Logistic回歸分析發現，胸悶/氣短、白蛋白減低是ILD發生的危險因素，提示SLE患者出現胸悶/氣短及低蛋白血癥要警惕ILD的發生。SLE-ILD在早期診斷上存在困難，早期難以與肺部感染相鑒別。由于目前缺乏對肺慢性纖維化切實有效的治療方法，患者一旦發生彌漫性肺纖維化，則生存率明顯下降[23]，因此，應通過SLE-ILD的臨床表現、影像學特征及相關危險因素等進行全面評估，盡可能早發現、早干預。本研究分析了SLE-ILD患者的臨床、影像學特點以及疾病相關的危險因素，以期使風濕科醫生更加關注和重視SLE患者發生ILD，減少漏診率，繼續擴大樣本量并深入探討SLE-ILD的影響因素是我們進一步的研究重點。