自噬調控2型糖尿病患者胃癌發生機制的研究進展

楊翠英 譚云波 陳奕明

【摘要】 胃癌嚴重影響人們的生存和生活質量，研究表明2型糖尿病與胃癌關系密切，兩者相互促進，但相關發病機制尚不十分明確。多項研究證實了自噬在胃癌與2型糖尿病兩種疾病中普遍呈高表達，并且在兩種疾病的病理生理過程中均發揮了重要作用，但是作用機制尚不清楚。本文就自噬、胃癌與2型糖尿病三者之間的關系進行文獻回顧，認為自噬可能是2型糖尿病與胃癌相互促進的機制之一。

【關鍵詞】 自噬 胃癌 2型糖尿病

[Abstract] Gastric cancer seriously affects peoples survival and quality of life. Studies have shown that there is a close relationship between type 2 diabetes and gastric cancer， and the two promote each other， but the related pathogenesis is still not very clear. A number of studies have confirmed that autophagy is generally highly expressed in gastric cancer and type 2 diabetes， and plays an important role in the pathophysiological processes of both diseases， but the mechanism remains unclear. In this paper， the relationship among autophagy， gastric cancer and type 2 diabetes was reviewed in the literature， suggested that autophagy may be one of the mechanisms by which type 2 diabetes and gastric cancer promote each other.

[Key words] Autophagy Gastric cancer Type 2 diabetes

First-authors address： Clinical College of Dali University， Dali 671000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.045

消化道惡性腫瘤（如胃癌、肝癌和食道癌等）在中國死亡率較高，其中胃癌較為常見，其發病率一直居高不下，嚴重影響人們的生存和生活質量[1-2]。胃癌因為其復雜的發病因素，發病機制多不明確[3]。2型糖尿病與胃癌關系密切，兩者相互協同，明顯增加了患者的患病風險，但其中相關發病機制尚不十分明確。細胞自噬是通過一個叫自噬體的特殊結構，與溶酶體融合后對過剩的蛋白質以及有缺陷或受損的細胞器進行大量降解的過程[4]。自噬在胃癌與2型糖尿病兩種疾病中普遍呈高表達，并且在兩種疾病的病理生理過程中均發揮了重要作用，但是作用機制尚不清楚。本文就自噬、胃癌與2型糖尿病三者之間的關系進行文獻回顧，以進一步探討三者的相關作用機制。

1 細胞自噬與胃癌

1.1 胃癌相關情況 目前，惡性腫瘤因為其較高的發病率和死亡率已經在全球范圍內成為一個威脅人類健康的重大公共衛生問題，與發達國家如英、美等國相比，中國惡性腫瘤死亡率較高，分別比英國和美國高出約30%和40%，其中與癌癥相關的死亡病例中約36.4%來自消化道惡性腫瘤（如胃癌、肝癌和食道癌等），而在美國和英國，只有≤5%的人死于消化道腫瘤[1]。在消化道腫瘤中，胃癌較為常見，其發病率和死亡率一直居高不下，是世界上僅次肺癌和肝癌的第三大致死性惡性腫瘤，全球每年有近70萬人死于胃癌[2]。胃癌是一個較為復雜的過程，多種危險因素參與其中，包括幽門螺桿菌（Hp）、環境、基因、飲食習慣、吸煙、飲酒、心理等多種明確病因，此外還包括分子免疫學、胃癌干細胞等新的熱點研究因素，在這些因素中，胃癌發生的第一危險因素是Hp感染，可以通過誘發炎癥、細胞增殖等多種機制促進胃癌的發生[3，5]。

1.2 自噬的分類及作用 自噬是于1963年由溶酶體的發現者Christian De Duve用透射電子顯微鏡觀察到的含有細胞質的雙膜空泡，進而提出的概念[6]。細胞自噬是細胞自食的一種現象，通過一個叫自噬體的特殊結構，與溶酶體融合后對過剩的蛋白質以及有缺陷或受損的細胞器進行大量降解，是一種分解代謝，存在于真核生物中，對細胞內環境平衡的穩定意義重大，此外，自噬還可以通過細胞內成分的循環來減輕營養缺乏、代謝紊亂、缺氧等引起的細胞應激反應[4]。目前發現的主要有三種自噬，包括微自噬、分子伴侶介導的自噬以及大自噬，每一種自噬都是通過不同的方式將需要降解的物質運送到溶酶體，在三種自噬中，大自噬最普遍，所以絕大多數研究都集中于大自噬[7]。微自噬屬于非選擇性自噬，通過溶酶體的內翻或凸起，將細胞質的成分直接攝取到溶酶體中降解，整個過程中都未形成自噬小體[8]。分子伴侶介導的自噬是屬于選擇性的自噬，分子伴侶識別細胞內特定蛋白質后將其定位于溶酶體降解，從而消除細胞中變異或受損的蛋白質，在維持細胞蛋白質穩定中發揮重要作用[9]。大自噬是通過吞噬泡的形成而啟動的，既存在選擇性自噬也存在非選擇性自噬，它通過載體將特定的物質（即選擇性自噬）或大塊的細胞質（即非選擇性自噬）隔離到一個自噬小體中形成吞噬泡，與溶酶體的融合后降解，其中選擇性自噬的載體可以是線粒體（也稱線粒體自噬）、內質網（也稱內質網自噬）、溶酶體（也稱溶酶體自噬）、蛋白酶體（也稱蛋白酶體自噬）、細胞核（也稱核噬菌體）或微生物（也稱病原體自噬）[10]。特定的自噬相關基因（Autophagy-related gene， Atg）參與自噬體的產生、成熟以及最終的降解，Nakamura等[8]在出芽的酵母中發現的自噬相關基因超過了40個。通過自噬相關基因表達的多蛋白復合物，在自噬的不同步驟中發揮作用，盡管存在多種自噬相關基因，但是一個自噬相關基因被抑制就足以阻止自噬的發生[11]。

多項研究表明，細胞自噬在多種疾病的病理生理過程中發揮重要作用，比如惡性腫瘤、炎癥、血管疾病等[12-13]。然而自噬在腫瘤的進展和治療中發揮的作用是不確定的，受到腫瘤的分期、腫瘤的類型、治療的方法等多種因素的影響[7]。癌細胞因為其較強的增殖能力，對能量和特定代謝物的需求可以通過自噬來提供，這種情況下的自噬是有利于腫瘤細胞生存的，可以作為其在特殊環境中發展的防御方式;與之相反的，維持腫瘤細胞存活所必需的蛋白和細胞器可能會被異常的自噬活性不適當的降解，對癌癥的早期有抑制作用，自噬抑制劑如，氯喹和羥基氯喹，目前也被用于治療各種癌癥，并取得一定療效[9-10，14]。

1.3 自噬與胃癌的相互關系 Hp感染是導致胃癌發生的主要病因，其發病的分子機制尚有待進一步探究闡明[15]。研究表明，Hp感染誘發胃癌的信號通路可以通過自噬介導來發揮作用，常見信號通路有Wnt/β-catenin信號通路、PI3K/Akt/mTOR信號通路、NF-κB信號通路、TGF-β信號通路、VEGF信號通路、miRNAs相關信號通路等，每條信號通路各自發揮作用又可以相互影響[16]。這些信號通路可能與Hp產生的毒力因子及自噬相關基因有關，可以啟動異常信號通路，使細胞逃避自噬，最終誘導胃癌的發生[17]。與之相反，有研究表明在Hp感染的早期，自噬可以起到保護胃黏膜上皮細胞的作用，通過清除正常細胞內的細菌感染[18]。

在胃癌的發生、發展過程中多種自噬相關基因發揮作用，如Beclin-1（酵母Atg6的哺乳動物同源物）、微管相關蛋白輕鏈3（MAP1-LC3或LC3，酵母Atg8的哺乳動物同源物）等[10]。其中，Beclin-1是PI3K復合物的一個組成部分，可以參與吞噬細胞和自噬體的生物合成[18]。研究表明，Beclin-1與肝癌、胰腺癌、大腸癌等多種消化道惡性腫瘤均密切相關[19]。Giatromanolaki等[20]通過對121名胃癌患者的胃癌組織中Beclin-1表達的免疫組化分析，發現51%的胃癌組織中Beclin-1呈高表達，是檢測的大部分胃癌中重要的自噬信號分子。費秉元[21]分別通過患者胃癌組織和建立小鼠癌瘤模型兩種實驗方式，利用免疫組化、RT-PCR和 WB（Western Blot）等技術進行自噬相關標記物的檢測，發現Beclin-1在Ⅰ期和Ⅱ期胃癌標本中有較高表達，而在Ⅲ期胃癌標本中表達低于前兩期，且Beclin-1與淋巴結轉移無明顯相關性。被γ-干擾素（IFN-γ）刺激后的胃癌細胞和組織中Beclin-1和LC3的表達量都有增加，且IFN-γ誘導激活自噬后可以抑制腫瘤細胞的增殖[22]。Beclin-1表達增加提示預后更佳[10]。同時，Beclin-1的抑制可能是一些預后不良的患者特征，當然這并不意味著這些腫瘤不使用其他途徑來激活自噬，在Beclin-1缺失的情況下，也可以繞過Beclin-1的作用激活自噬，因此即使在Beclin-1陰性的腫瘤中也可能存在較高的自噬表達[23-24]。

自噬與胃癌之間的關系較為復雜，自噬在胃癌中普遍高表達，在胃癌不同階段發揮不同的作用，其中發揮促進作用或是抑制作用有待進一步探究，更明確的了解自噬在胃癌中發揮作用的相關機制，可以更好地為胃癌的預防、治療及預后做出新的貢獻。

2 胃癌與2型糖尿病

2.1 糖尿病相關情況 糖尿病被定義為一種以血糖升高為主要特征的常見慢性代謝性疾病[25]。目前，糖尿病作為一個社會公共衛生問題日漸嚴峻，2017年國際糖尿病聯盟（international diabetes federation，IDF）發布的第8版糖尿病地圖數據中，全世界共約4.25億成人（20～79歲）糖尿病患者，而中國成人糖尿病患者的數量高達1.14億，位居全球第一，糖尿病患者有視網膜病變、腎病、周圍神經病變、心腦血管疾病、下肢動脈病變等多種遠期并發癥，嚴重威脅著人類健康[26]。糖尿病主要分為以胰島B細胞凋亡為主的1型糖尿病和以胰島素抵抗為主的2型糖尿?。═2DM），其中最常見的是后者;遺傳、環境、社會、自然等多種因素影響糖尿病的發生，包括人口老齡化、肥胖、高血壓、不良生活方式、污染、輻射、心理、飲酒、睡眠和運動等[26]。T2DM在兒童、青少年和青壯年中的患病率正在急劇上升，且發病年齡越?。?0歲以下），患病時間越長，出現并發癥的風險也隨之增加[27]。有研究表明，T2DM與多種消化系統惡性腫瘤關系密切相關，如胰腺癌、肝癌、結直腸癌等，一方面，消化系統惡性腫瘤患者繼發T2DM發病率較高，另一方面，T2DM患者較非糖尿病患者繼發消化系統惡性腫瘤的發病率也更高，而兩者之間的發病機制尚未完全明確[28]。

2.2 糖尿病與胃癌的相互關系 T2DM被認為是胃癌的獨立危險因素之一，任輝等[29]通過回顧性分析我國浙東地區T2DM與胃癌之間的相關關系，認為糖尿病可以引起患者Hp感染率的升高，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中更易誘發胃癌，可能的原因如下：一是糖尿病患者胃腸動力改變和黏膜屏障破壞形成有利于Hp生長的環境;二是葡萄糖可作為能源物質促進胃癌的發展及轉移;三是糖尿病患者免疫功能下降，自身內環境紊亂，長期服用降糖藥等也增加了患胃癌的風險。有回顧性分析發現胃癌合并T2DM老年患者（60～73歲），在根治術后血糖水平明顯升高，胃癌合并T2DM的老年患者中血糖、腫瘤標志物及炎癥因子水平明顯升高，T2DM可能是胃癌根治術后預后不良的危險因素之一[30]。臺灣一研究表明，糖尿病患者患胃癌死亡的風險較高，尤其是25～64歲的患者[31]。在圍手術期，胃癌合并T2DM患者出現血糖波動概率比單純胃癌患者更高，高血糖可能是引起術后感染的主要危險因素之一，研究者同時發現，胃癌合并T2DM患者手術方式選擇Roux-en-Y式重建的恢復優于Billroth Ⅱ式重建[32]。

目前，糖尿病較高的發病率及病死率給公共衛生事業造成巨大的壓力，多項研究表明，糖尿病與胃癌關系密切，兩者相互協同，明顯增加了患者的患病風險，然而究竟是糖尿病導致胃癌，還是胃癌導致糖尿病，目前仍不清楚，了解兩者之間的相互作用機制，對胃癌的治療及減少術后并發癥意義重大，目前尚需進一步研究[30-33]。

3 細胞自噬與2型糖尿病

研究表明，糖尿病發生的基礎是葡萄糖穩態失調，胰島B細胞可以通過血糖水平調節胰島素水平，葡萄糖可以通過線粒體代謝產生三磷酸腺苷（ATP）和活性氧（ROS），是刺激胰島素分泌的重要信號，1型糖尿病與2糖尿病主要發病機制不完全相同，但是胰島B細胞的衰竭和死亡在這兩種疾病發病機制中均起著關鍵作用[34]。在健康患者對照組的血漿中，自噬標志物Atg7和Beclin-1明顯低于T2DM患者，這表明自噬可能在T2DM的病理生理過程中發揮作用[35]。高血糖會導致過量的活性氧（ROS）水平，從而導致氧化應激，而長期高水平的胰島素分泌會增加內質網的負擔，引起內質網應激，自噬受氧化應激和內質網應激的刺激，可以抑制B細胞凋亡，ROS也可以通過驅動DNA突變來控制腫瘤的發生[14，33]。同時，自噬還可以通過延遲細胞凋亡和減輕自適應反應的不利影響從而促進B細胞的生存，加快內質網應激[36]。目前，二甲雙胍、羅格列酮等均是治療糖尿病的有效藥物，都已被證實可以刺激B細胞的自噬;在體外條件下，二甲雙胍可以在刺激B細胞自噬的同時防止細胞凋亡[37]。在糖尿病晚期并發癥糖尿病腎病患者血清中Beclin-1水平較低，且與尿蛋白水平呈負相關，以上這些研究都強調了自噬在胰島B細胞中發揮著保護作用，可以抑制糖尿病的發生發展。與之相反的，有動物實驗研究表明高表達的Beclin-1可以導致大量的胰島細胞凋亡，抑制B細胞凋亡的藥物西格列汀，也可降低Beclin-1、Atg3及Atg12等自噬標記物的合成[38]。

多項研究表明，自噬相關標記物在T2DM患者中呈普遍高表達狀態，其中既有促進作用也有抑制作用，在T2DM的發生和發展中起到重要的作用，但是具體的作用機制尚需進一步闡明[35，37-38]。

自噬標記物在胃癌和T2DM兩種疾病中均呈普遍高表達的狀態，參與兩種疾病的病理生理過程并發揮了重要作用，但是作用機制尚不明確，大多數結果是模糊甚至相矛盾的。T2DM與胃癌可以相互促進，增加患病風險，但相關發病機制尚不十分明確，自噬與兩種疾病關系密切，可能是T2DM與胃癌相互促進的機制之一。目前還需要更多的實驗室或臨床研究來探討自噬在疾病中發揮作用的機制，特別是自噬調節與癌癥代謝和糖代謝之間的相互關系，這對于探究自噬、胃癌與T2DM三者之間關系意義重大，可以進一步闡明三者的相關作用機制，從而將細胞自噬更好地用于臨床工作中。

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（收稿日期：2020-08-24） （本文編輯：田婧）