我院抗結核藥物不良反應特點及影響因素綜合分析

譚芳廷 王榮侃 李正添 陳裕華 阮煥庭 楊瑾 盧志軍

據世界衛生組織(WHO)估計,2013 年,全球新發結核900 萬例,死亡150 萬例［1］。中國結核病患者數居世界第2 位［2］。結核病的化療原則為早期、聯合、適量、規律和全程用藥。不間斷地聯合使用多種抗結核藥長達半年以上,患者可能出現各種不同程度的ADR,導致患者中止治療、復發、產生耐藥,而影響結核病的防治［3］。研究顯示,抗結核藥物出現的ADR主要包括尿酸增高、肝功能異常、胃腸道反應、過敏、粒細胞減少等,具體ADR 發生率高低報道各異。誘發ADR 的因素比較復雜,大體可分為藥品方面和患者方面?？菇Y核藥品ADR 發生率高、種類多,輕則給患者帶來痛苦,重則可能危及生命［4］。本文通過對本院2010 年1 月～2018 年12 月的抗結核ADR 報告進行總結和分析,旨在了解抗結核ADR 的臨床表現,為臨床安全合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2010 年1 月～2018 年12 月上報的789 例抗結核ADR 報告,根據國家食品藥品監督管理總局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》第4 章“藥品不良反應病歷的分析與評價”進行評價上報廣東省ADR 監測平臺。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①初治、復治結核患者；②所有患者均結合一般情況和抗結核治療史接受個體化治療。③患者在抗結核治療期間發生ADR。排除標準：患者合并精神疾??；合并晚期惡性疾??；臨床資料不完全。

1.3 方法 每份報告均由醫師及臨床藥師根據患者病情、用藥過程及輔助檢查結果來判斷ADR 的發生情況。觀察并分析各種ADR 分布情況、發生時間、臨床表現及影響因素。影響因素包括患者方面和藥品方面。ADR 類型、ADR 累及器官、臨床表現、藥品分布及用法用量,ADR 發生后處理情況、對原患疾病的影響及患者轉歸情況。ADR 類型及關聯性評價按國家食品藥品監督管理局ADR 監測中心指定的原則和標準進行。

2 結果

2.1 ADR 基本情況 789 例抗結核ADR 報告依據納入標準篩選出766 份ADR 報告。根據Karch 和Lasagha的評定方法結合國家藥品不良反應中心所用的方法,采用5 級標準［5］判斷,肯定9 例,很可能369 例,可能388 例,可疑0 例,不可能0 例。按嚴重程度分為：一般605 例,嚴重106 例,新的一般43 例,新的嚴重12 例。

2.2 患者一般情況 766 例ADR 患者中男493 例(64.36%),女273 例(35.64%),性別比為1.8∶1；年齡16～95 歲,平均年齡(59±16)歲；男性平均體重(59±7)kg,女性平均體重(48±8)kg。60～69 歲患者的占比最高,為21.15%(162/766),其次為70～79 歲(137 例,17.89%)。2 d～1 周內發生ADR 的患者占比最多,為47.52%,其次為8 d～2 周內(252 例,32.90%)。

2.3 ADR 累及器官、臨床表現、藥品分布及用法用量 766 例患者發生ADR 1542 例次,ADR 涉及最多的器官為肝膽系統(699 例次)、消化系統(319 例次)、泌尿系統(171 例次),ADR 涉及最多的藥品依次為吡嗪酰胺片(430 例次)、異煙肼片(301 例次)、乙胺丁醇片(283 例次)、注射用利福平(188 例次)。見表1。ADR涉及給藥途徑,口服1321 例次(85.67%),靜脈滴注199 例次(12.91%),肌內注射16 例次(1.04%),霧化吸入6 例次(0.39%)。ADR 類型及臨床表現見表2。15 種藥品的用法用量見表3。

表1 15 種藥品的ADR 分布情況(例次)

表2 766 患者的ADR 類型及臨床表現［n(%)］

表3 15 種藥品的用法用量

2.4 ADR 發生后處理情況、對原患疾病的影響及患者轉歸情況 ADR 發生后538 例(70.23%)停藥處理,228 例(29.77%)未停藥,停藥處理后在報告上報前重新用藥的有64 例。治愈274 例,好轉489 例,未好轉3 例；發生1 例死亡,病程延長418 例,不明顯347 例。

3 討論

3.1 患者的性別與年齡特點 男性結核患病率高于女性,且隨著年齡增加逐步增高［6］。本研究男性中ADR發生率高于女性,這與男性結核患病率高于女性有關。老年患者發生ADR 比例增大,其中發生ADR 患者中≥60 歲的占比為47.13%。主要原因是老年患者身體的各項機能下降,調節能力下降,容易出現藥物積蓄的問題［7］。再加上服用的藥物多、療程長,使老年患者更容易出現不良反應,加重身體器官的損害。

3.2 各種ADR 特點及處理 本研究顯示,ADR 涉及藥品種類多,累及系統與表現形式多。吡嗪酰胺、異煙肼、利福平、乙胺丁醇為一線抗結核治療藥物,使用頻率高,以至于ADR 發生率遠高于其他藥品。ADR以累及肝膽系統、消化系統、泌尿系統、皮膚及血液系統等為主,但不能忽視其他發生率低的ADR。

3.2.1 肝膽系統 主要表現為轉氨酶升高、膽紅素上升等。在抗結核治療期間,肝臟是主要的代謝器官,因抗結核治療多為多種藥品聯合治療,增加肝膽系統損害發生率,本調查中涉及的15 種藥品,除了硫酸鏈霉素說明書中未提及肝膽系統損害。酒精能誘導與藥物代謝有關的微粒體酶 P-450,增加毒性中間代謝產物的形成。有飲酒史的結核患者在治療過程中,多囑其戒酒,以減少不良反應的發生。保肝藥物不但具有良好的抗炎、解毒、肝細胞膜修復、自由基清除、抗氧化等作用,且還可增強機體的抗感染能力。在結核病的治療中預防性的給予保肝藥物是可行的,無論是在降低肝損傷方面,還是延遲肝損傷發生的時間都具有積極的意義［8］。因此,抗結核治療前及治療期間應定期監測肝功能,早發現、早治療及預防性給與保肝藥物可減少或減輕抗結核治療中肝損傷的程度。

3.2.2 消化系統 表現為納差、惡心、嘔吐、上腹痛、胃脘部不適、回腸潰瘍、腹瀉、流涎?？诜委熃Y核藥品多為空腹給藥,容易刺激患者的胃腸道黏膜出現一系列的消化道不良反應,但可能是肝炎的前驅表現,建議出現胃腸反應時監測肝功能。

3.2.3 泌尿系統 表現為尿酸升高、尿素氮升高、肌酐清除率下降、關節疼痛。鏈霉素、阿米卡星、乙胺丁醇、對氨基水楊酸等主要由腎排泄,腎功能減損者和糖尿病患者應慎用,否則易發生藥品蓄積中毒?？菇Y核治療同時加用別嘌醇和/或碳酸氫鈉、低嘌呤、偏堿性飲食,可有效防止化療過程中高尿酸血癥的發生,而使結核病患者能夠得到規律、有效的治療。

3.2.4 其他系統 皮膚、血液系統、神經系統表現為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、輕度浮腫、局部可見脫屑、腫脹、紅斑、血小板下降、白細胞下降、粒細胞下降、聽力下降、視物模糊、頭暈、耳鳴、嗜睡、無力、舌頭、唇部腫脹、麻木、周圍神經炎、精神障礙、幻覺等。使用抗過敏藥物、升白細胞、血小板、維生素等藥物對癥治療多可治愈或緩解不良反應癥狀。

3.3 給藥方式、劑量與ADR 發生特點 口服給藥是臨床上應用最廣泛、最方便、經濟及患者依從性高的給藥途徑?？菇Y核藥物多為濃度依賴性藥物,故多采用1 次/d 空腹頓服。本調查中口服給藥ADR 發生率為85.67%,遠高于其他給藥途徑。本調查中抗結核藥物用法用量不一,藥品劑量過大易造成藥物蓄積,增加ADR 發生率。大多數ADR 發生在用藥2 周內,但長期用藥過程中仍不能忽視ADR 的發生。對輕度反應的患者給予安慰,減少因不良反應而自行停藥的情況,提高患者依從性,降低初次治療患者轉變為復治患者的可能,也避免產生結核耐藥菌株的出現。

3.4 ADR 發生后處理方式、對原患疾病的影響及患者轉歸情況 本調查中538 例(70.23%)患者需要停藥處理,因抗結核治療需全程給藥,患者停藥處理待癥狀好轉后仍需重新給藥,在確定是某種單一藥品導致的ADR,可以選擇換其他藥品,如確需使用,應做好預防措施。不確定某種藥品導致的ADR 應逐個藥品加入治療。本研究結果顯示：治愈274 例,好轉489 例,未好轉3 例。1 例死亡病例,病程延長418 例,不明顯347 例。死亡病例為患者使用利福平后嚴重血小板減少和腦出血而死亡。

本調查766 份ADR 中,其中20 例合并糖尿病,8 例合并艾滋病,31 例合并肝膽系統疾病,11 例合并泌尿系統疾病,3 例合并消化道疾病,87 例曾經發生過不良反應。因此,應將合并其他臟器疾病及既往發生過ADR 這類人群將作為本院臨床藥師日后抗結核ADR 監測重點。治療前了解患者肝、腎疾病史及藥物過敏史,謹慎用藥,向患者詳細講解藥物的服用方法及可能出現的不良反應,發現不適后及時向醫生報告；同時,也要根據患者體質情況及耐受性個體化給藥,不同患者確定不同的服藥劑量及服用方式。

抗結核藥物的不良反應是影響抗結核治療順利完成的關鍵因素。深入研究分析本院抗結核ADR 特點和影響因素,為預防和早期發現ADR 提供參考依據,減少抗結核ADR 發生率和耐藥結核率,增加結核病的治愈率,具有重要的公共衛生意義和社會價值。