甲狀腺相關眼病高眼壓發病機制及治療進展

郭振峰 綜述 趙亮 孫豐源 審校

1天津市北辰醫院 300400；2天津醫科大學眼科醫院 天津醫科大學眼視光學院 天津醫科大學眼科研究所 300384

甲狀腺相關眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)在成人眼眶病中發病率高，屬于自身免疫性疾病，以眼眶脂肪和眼外肌慢性炎性浸潤為特點，目前其確切發病機制尚不完全明確。TAO早期，出現眼外肌及眼眶結締組織淋巴細胞浸潤、黏多糖沉積、炎性水腫、脂肪增生等，晚期則出現眼外肌和結締組織纖維化。TAO臨床上主要表現為眼瞼退縮、眼球突出、眼瞼水腫、限制性斜視、視神經病變等，部分TAO患者還會出現明顯的眼壓升高，嚴重者可導致青光眼性視野缺損，但確切機制仍未完全明確。本文通過對TAO眼壓升高的流行病學、發病機制、治療策略等進行闡述，以提高眼科醫師對TAO眼壓升高的認識。

1 TAO的流行病學

1918年德國眼科醫生Karl Wessley首先報道TAO患者出現高眼壓，各文獻報道TAO高眼壓發病率并不一致。美國的一項研究報道TAO高眼壓發生率高達24%[1]；日本的一項研究報道TAO高眼壓的發生率為22%[2]；近期一項韓國研究則報道TAO患者高眼壓發生率為6.8%，40歲以上的TAO患者高眼壓發生率為9.5%[3]。也有文獻報道TAO患者高眼壓發生率高于正常人群[4]。

2 TAO高眼壓的發病機制

TAO患者的高眼壓是繼發性高眼壓，其眼壓升高的發病機制受多因素影響，主要機制包括表層鞏膜靜脈壓升高、眼外肌的影響、糖皮質激素類藥物應用等，仍未完全明確[5-6]。

2.1 表層鞏膜靜脈壓升高

表層鞏膜靜脈系統主要匯入睫前靜脈和眼上靜脈，最后回流入海綿竇，眼眶靜脈缺乏靜脈瓣，靜脈血流由壓力梯度控制，任何影響眼眶靜脈回流的情況都會增加表層鞏膜靜脈壓，而眼壓與表層鞏膜靜脈壓呈正相關[7]。TAO患者眼眶脂肪增生、眼外肌增粗、黏多糖沉積、結締組織水腫和纖維化等均可使眼眶內容物體積增大，而眼眶內容物又受限于骨性眶壁、眶隔、眼瞼等，導致眶壓明顯增高?？魤荷邥黾忧蛑芗扒蚝箪o脈回流阻力，或者直接壓迫表層鞏膜靜脈及眼眶靜脈，導致表層鞏膜靜脈壓升高，從而引起眼壓升高[5-6,8]。有研究顯示，TAO患者眼上靜脈血流速率與眼壓呈負相關，眼上靜脈回流速率下降反映患者眼眶靜脈回流受阻，表層鞏膜靜脈壓代償升高，從而增加房水經小梁網外流阻力，導致眼壓升高[9-10]。另有研究發現，通過眶減壓術聯合眶脂肪脫出術增加TAO患者眼上靜脈血流速率后，患者眼壓可顯著降低，從而證實TAO患者眼壓與表層鞏膜靜脈壓相關[11]。

2.2 眼外肌的影響

大量相關研究報道了TAO患者出現上視眼壓升高的概率，但結果并不一致，為25%～76%[9]。眼外肌收縮對抗眼眶組織粘連及纖維化可導致不同眼位時眼壓變化，因下直肌最常發生攣縮、纖維化和彈性下降，同時增粗的眼外肌還會壓迫眼球，是導致上視時眼壓升高的主要原因之一[7,12-13]。Fishman等[14]的研究證實，下斜視程度與上視眼壓升高呈線性相關。高分辨CT檢查也證實，上視眼壓升高是由于眼球向增粗纖維化的眼外肌旋轉造成[15]。下斜視患者為使眼球達到原在位注視，也需要努力向上轉動眼球，所以其原在位眼壓也升高[16]。雖然眼外肌增粗是導致TAO患者眼位性高眼壓的原因之一，但并不是所有眼外肌增粗的TAO患者均出現高眼壓。研究表明，眼壓升高還與TAO病程相關，Gamblin等[17]研究顯示，眼壓升高TAO患者平均病程為(6.3±1.0)年，而眼壓正常TAO患者平均病程為(3.0±1.0)年。也有研究提到，初診TAO患者很少出現上視眼壓升高，多數患者在初診后10年發生上視眼壓升高[13]。因此有研究認為，TAO患者眼外肌早期水腫與眼外肌受限無關，只有當后期纖維化形成后眼壓才出現明顯升高[17]。需要指出的是，并不是所有上視眼壓升高均屬異常。研究顯示，正常人群上視20°后眼壓升高4～6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，屬正常范圍[18]，因此有研究認為，雙側上視眼壓均升高大于4 mmHg則提示眼外肌纖維化[13]。Crespí等[19]對TAO限制性斜視患者行眼外肌后徙術后眼壓顯著降低，證實了眼外肌攣縮纖維化是導致TAO患者眼位性眼壓升高的原因。另外，眼外肌增粗導致眶壓升高，尤其是致眶尖擁擠者，會導致眼眶靜脈回流受阻，增加表層鞏膜靜脈壓；同時眼外肌攣縮纖維化嚴重者會限制眼球前突，減弱眼球前突所引起的“自我減壓”作用，導致眶壓升高的惡性循環[11,20-21]。

2.3 其他因素

TAO患者眼壓升高的相關研究多集中于上述2個方面，其他原因也不能忽視。Smith等[22]研究發現，甲狀腺功能低下可導致眼壓升高，認為其是繼發于黏多糖在小梁網沉積增加影響房水外流。Bahceci等[23]研究認為，甲狀腺功能低下者角膜基質黏多糖沉積會增加角膜厚度，從而影響眼壓測量結果，出現假性眼壓升高，隨著甲狀腺功能恢復正常，患者角膜厚度恢復，眼壓測量正常，而且視網膜神經纖維層厚度未發生變化，證實患者為假性高眼壓。TAO急性期常需要長期應用糖皮質激素類藥物進行抗炎治療，這也是眼壓升高的一個因素[24]。TAO患者角膜暴露可導致嚴重的前房炎癥及周邊粘連，也可引發眼壓升高[9]。另外，TAO患者小梁網可能存在黏多糖的沉積，從而影響房水外流，導致眼壓升高，或者患者可能存在原發性青光眼[24-25]。糖尿病、近視、角膜厚度等因素均可能影響眼壓，而且不排除TAO患者同時合并高眼壓或原發性青光眼的可能，臨床中需加以鑒別[3]。

3 TAO高眼壓的治療策略

并非所有高眼壓TAO患者均發展為青光眼，部分患者僅存在暫時性眼位性眼壓升高，原在位注視眼壓正常，不會造成視神經損傷，常無需用藥[9]。鑒于TAO眼壓升高的病因及影響因素復雜，治療也需個性化對因處理。

3.1 藥物治療

3.1.1降眼壓藥物 Gumińska等[26]將眼壓高于25 mmHg作為應用降眼壓藥物的指征。藥物選擇多參照原發性開角型青光眼，臨床多應用前列腺素類、β受體阻滯劑、α受體激動劑及碳酸酐酶抑制劑等。

3.1.2糖皮質激素 TAO患者急性期眼眶軟組織淋巴細胞浸潤、眼外肌增粗水腫、眶脂肪黏多糖沉積等導致眶內容物體積增加，從而升高眶壓，糖皮質激素可有效減輕炎癥反應，減少眶內容物體積，降低眶壓，從而增加靜脈回流，達到降低眼壓的目的[19,26-27]。但同時也應注意長期應用糖皮質激素所造成的眼壓升高。

3.1.3肉毒菌素A注射 肉毒菌素A眼外肌注射多用于治療TAO患者出現的斜視、復視癥狀。研究表明，TAO患者注射肉毒菌素A后，不僅復視癥狀得到改善，同時眼壓也有所降低，推測部分TAO患者出現眼外肌張力增加、彈力降低是由眼外肌攣縮引起的，而不是纖維化，眼外肌注射肉毒菌素A后緩解了眼外肌攣縮和眼球運動受限及受壓，從而降低眼壓[10,28]。

3.2 手術治療

3.2.1眶減壓手術 眶減壓手術多應用于TAO發生暴露性角膜炎、視神經病變等嚴重并發癥患者，或用于緩解眼球突出，改善外觀?？魷p壓術包括眶外壁深部減壓，內、外壁平衡減壓，多眶壁聯合減壓，經鼻內窺鏡眶減壓以及眶脂肪脫出術等，可根據病情選擇不同減壓手術或多手術聯合治療?？魷p壓手術可有效降低眶壓，增加眼眶靜脈回流，減輕充血，降低表層鞏膜靜脈壓，因此可有效降低TAO引起的高眼壓[11]。另外，眶減壓術也同樣緩解眼球突出及眼球限制，使得眼球與眼外肌之間的空間增大，可有效緩解眼位性眼壓升高[20]。有研究統計172例TAO患者治療前后的眼壓變化，顯示眶減壓術后原在位眼壓可下降18.9%，而上視眼壓可下降27.0%，其中因視神經病變行減壓手術者原在位眼壓下降達21.6%，上視眼壓下降達30.7%，因眼球突出行眶減壓手術者眼壓下降9.5%，術前眼壓低于21 mmHg者術后眼壓下降6.9%，術前眼壓大于21 mmHg者術后眼壓下降24.9%[17]。由此可見，病情越嚴重及眼壓升高明顯者眶減壓手術降眼壓效果越明顯。Jeong等[29]研究發現，眶減壓手術后早期可出現短暫的眼壓升高，考慮是術后早期手術誘發炎癥引起軟組織和眼外肌水腫所致，經過抗炎治療可得到有效緩解，而且眼壓也較術前顯著降低。Alsuhaibani等[30]研究也發現，眶減壓術后眼外肌體積增大，并隨術后時間的推移體積減小，臨床中需引起重視。

3.2.2眼外肌手術 TAO限制性斜視患者多采用眼外肌后徙、懸吊、肌腱延長等手術治療，以松解攣縮及纖維化的眼外肌，減輕眼球運動受限，恢復正前方及閱讀位雙眼視功能并改善外觀。多項研究顯示，眼外肌后徙術不僅緩解了運動受限，同時也緩解了眼球受增粗眼外肌的壓迫，可有效降低眼壓[12,19,31]。Danesh-Meyer等[16]研究顯示，TAO高眼壓患者行斜視手術后，原在位眼壓降低13.35%，上視眼壓降低31.2%。由此可見，TAO限制性斜視矯正手術可有效降低術前高眼壓。

3.2.3濾過手術 濾過手術是治療原發性青光眼常見的手術治療手段，大部分TAO高眼壓患者早期接受抗青光眼藥物及糖皮質激素抗炎治療可降低眼壓，后期通過眶減壓及眼外肌手術也可達到降低眼壓的目的，很少有患者眼壓難以控制而需要進行濾過手術[3]。行濾過手術的患者往往合并有原發性青光眼，且濾過手術需在有效降低眶壓后施行，若貿然施行濾過手術，可因表層鞏膜靜脈壓升高引起脈絡膜脫離及脈絡膜上腔出血[9]。

3.3 放射治療

關于放射治療對于TAO高眼壓的影響，文獻報道較少且存在一定爭議。部分研究顯示，TAO患者放射治療后隨訪發現眼壓顯著降低，而有研究則顯示兩者無相關性[16,27,32]。理論上，放射治療可選擇性作用于浸潤淋巴細胞，導致淋巴細胞死亡，緩解TAO患者炎癥反應，降低眶壓，從而達到降眼壓的目的，但是Russell等[27]研究顯示放射治療與眼球突出度、眼眶充血等無相關性，推測放射治療殺死淋巴細胞后，細胞間環境改變，從而導致眼壓的變化，也可能是直接影響了小梁網、睫狀體或其他維持眼壓的系統。Danesh-Meyer等[16]的研究則顯示，放射治療后軟組織癥狀及視神經病變改善，但眼壓改變不顯著，認為放射治療可減輕炎癥反應，但是對于眶內容物體積的改變不顯著，所以對眼壓影響不明顯。然而，該研究樣本量小且缺乏長期隨訪，放射治療對TAO患眼高眼壓的治療效果還需進一步研究。

綜上所述，TAO眼壓升高受眶壓增高、眼外肌增粗、藥物及房角微環境改變等多因素影響，臨床過程復雜，易與原發性青光眼混淆，治療較棘手，臨床中應個性化分析，明確病因，從而制定合理有效的治療措施，切勿盲目行濾過手術及應用抗青光眼藥物，以避免嚴重并發癥的發生。

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