間皮瘤的流行病學特征研究現狀

馬思源 楊虹 高小卓 石玲玲 李曉波 黃波

所有作者聲明不存在利益沖突，馬思源，楊虹，高小卓，石玲玲，李曉波五位作者均為共同第一作者

*通信作者：黃波，1970年3月，女，漢族，遼寧沈陽人，現任中國醫科大學腫瘤醫院、遼寧省腫瘤醫院副主任，碩士研究生導師，主任醫師，博士研究生（博士后）。研究方向：腫瘤的侵襲與轉移的研究。

基金項目：本課題受國家癌癥中心攀登基金資助（基金編號：NCC201806B008）。

摘要：間皮瘤的發病率雖然遠低于相同部位的癌，但因其30～40年的超長潛伏期，很難早期發現診斷，并且與相應部位的惡性腫瘤難以區分，缺乏有效的治療手段使惡性間皮瘤成為生存期短、死亡率極高的高度惡性腫瘤。近年來隨著新發病例逐漸增多，有預測世界范圍內將面臨爆發的風險。與間皮瘤相關的危險因素包括硅酸鹽礦物、猿猴病毒40（SV40）、慢性炎癥等，已經明確，但機制性研究延遲于相應部位癌的進展，真實世界中尚缺乏特異性的診斷和靶向治療指標，導致晚期間皮瘤患者較多且預后較差。本文將從流行病學角度對間皮瘤的危險因素及其機制、流行病學一般特征等加以綜述，提高對間皮瘤的發病認識，為進一步尋求間皮瘤的預防、診斷、治療的措施提供科學依據。

關鍵詞：間皮瘤;危險因素;流行病學;潛伏期

Abstract： Although the incidence rate of mesothelioma is far below that of cancers at the same location， it is hard to detect and diagnosis at the early stage and it is difficult to distinguish from malignant tumor in the corresponding parts due to its extremely long incubation period of 30-40 years. The lack of effective treatment makes malignant mesothelioma a highly malignant tumor with short survival time and high mortality. In recent years， it is predicted that the world will face the risk of outbreak with the gradual increase of new cases. The risk factors associated with mesothelioma include silicate minerals， simian virus 40 （SV40）， chronic inflammation， etc. It has been clarified. However， the mechanism research is delayed in the progress of cancer at the corresponding site and there is still a lack of specific diagnosis and targeted treatment indicators in the real world， resulting in more patients with advanced mesothelioma and poor prognosis. This paper reviews the risk factors， mechanism and general epidemiological characteristics of mesothelioma from the perspective of epidemiology， so as to improve the understanding of the pathogenesis of mesothelioma and provide scientific basis for further seeking the measures of prevention， diagnosis and treatment of mesothelioma.

Keywords： Mesothelioma; Risk factors; Epidemiology; Incubation period

一、前言

間皮瘤是來源于間皮細胞的腫瘤，間皮細胞分布廣泛，被覆在胸膜、腹膜以及心包膜的臟層和壁層表面，導致間皮瘤也具有廣泛分布的特點，胸膜間皮瘤發病率達65%～70%、腹膜間皮瘤為30%，心包膜間皮瘤僅為1%～2%，睪丸鞘膜、輸卵管漿膜及女性生殖道發病更少[1，2]。

Robinson指出澳大利亞惡性間皮瘤的年齡標準化發病率為29×10-6;英國為29×10-6;美國為10×10-6、意大利為24×10-6、日本為8×10-6、歐洲大部分地區的粗發病率為10×10-6-20×10-6[3]。

Vanya等人分析WHO死亡率數據庫，83個國家1994年—2008年間惡性間皮瘤粗死亡率為6.2×10-6，年齡調整死亡率為4.9×10-6，后者每年增加5.37%[4]。

Odgerel等人分析該數據庫59個國家1994年—2014年的數據，間皮瘤平均年死亡率為9.9×10-6[5]。

Zhao等人分析國家癌癥登記處數據，2013年我國惡性間皮瘤粗發病率為1.50×10-6，粗死亡率為1.22×10-6，2000年—2013年間發病率呈上升趨勢，死亡率相對穩定[1]。

間皮瘤因潛伏期較長，伴隨著近年來新發病例增多，Chen等人預測2020年前后我國將出現間皮瘤發病高峰[6]，Robinson預測澳大利亞、英國、意大利等發達國家的發病高峰將出現在2030年前[3]?？梢婇g皮瘤的防治也到了刻不容緩的時段。間皮瘤的前瞻性研究較少，病因復雜，即可通過職業性、非職業性以及間接接觸致病，甚至美國學者Bertram等預測2040年后美國幾乎所有間皮瘤患者均通過自發性或非石棉誘因而發病[7]。

顯而易見的是現階段間皮瘤缺乏特異性的診斷指標，常需要與纖維肉瘤等腫瘤鑒別診斷且晚期患者治愈率較低，機制性研究并不深入。本文將從流行病學角度對間皮瘤的危險因素、流行病學一般特征以及預防措施加以綜述，提高間皮瘤臨床信息對快速診斷的重要性，為間皮瘤的早期診斷和預防提供系統的認知。

二、間皮瘤的危險因素

1960年Wagner發現南非西北開普省，直接或間接的石棉接觸者，包括石棉礦工、石棉倉庫管理員或居住在礦區或接觸蒸汽管、防火服等人均患彌漫性惡性胸膜間皮瘤。但因有限33人的病例中明確暴露史的也僅僅8人，盡管最終因為證據不足未得到石棉導致的間皮瘤的結論[8]，但隨后的體內外毒性實驗以及流行病學研究表明石棉纖維可誘發間皮瘤，經長期研究已達成共識。除石棉外，其他硅酸鹽礦物、猿猴病毒40（SV40）、慢性炎癥等也是危險因素，但作用機制有待證實，如圖1所示。

（一）硅酸鹽礦物

石棉、沸石、滑石等硅酸鹽礦物含有硅酸根這一相同的化學結構，因金屬陽離子含量和晶體結構不同而相互區分。石棉包括蛇紋石（溫石棉）和富含鐵、鈉、低鎂的角閃石，角閃石又因鈣、鐵、鎂和鈉的含量不同細分為高鐵的鐵石棉、高鈉的青石棉、高鎂的直閃石、高鈣的透閃石和陽起石[9]。沸石富含鈉、鈣，滑石富含鎂，淺閃石鎂、鐵豐富。

Garabrant等人通過分析暴露于溫石棉、鐵石棉和青石棉的工人群體中間皮瘤的死亡率，評估石棉纖維致病風險，研究顯示青石棉的致病風險最強，溫石棉：鐵石棉：青石棉的相對效能為1∶83∶376[10]，而毛沸石的致癌風險遠高于青石棉[11]?；瘖y品滑石粉因存在直閃石、透閃石可誘發間皮瘤的觀點因相關實驗和調查證據不足而未達成一致[12]，且他們未在滑石粉內檢測到可測量的石棉纖維[13]。除上述外，氟淺閃石作為一類致癌物也可誘發間皮瘤但作用機制有待研究[14]。

1.鎂、鐵含量與致病性

硅酸鹽礦物的致癌能力與鎂、鐵含量呈正相關。

（1）鎂含量與致癌性

動物實驗表明，溫石棉中若除去95%的鎂離子，發現溫石棉對白蛋白的吸附量減少，大鼠胸膜間皮瘤的發病率也隨之降低31.2%[15]。原因可能是高鎂的硅酸鹽更易吸附白蛋白，導致機體白蛋白含量減少，更易誘發間皮瘤，但作用機制仍有待研究。

（2）鐵含量與致癌性

早期學者發現，高鐵的石棉更容易進入支氣管上皮細胞，通過改變細胞膜的流動性和滲透壓、損傷DNA和蛋白質，增強細胞內的脂質過氧化作用，影響細胞的正常功能[15]。石棉在體內代謝的過程中可生成8-羥基脫氧鳥嘌呤（8-OHdG），8-OHdG與硅酸鹽礦物的含鐵量呈正相關，可使DNA氧化損傷，誘發大鼠惡性腹膜間皮瘤[15]。Long等人的研究指出，石棉在代謝過程中還可產生5，6-二羥基-5，6二氫胸腺嘧啶，損傷DNA，該過程鐵離子的濃度呈正相關[16]。

2.纖維長度和直徑與致病性

硅酸鹽礦物的致癌能力與纖維長度呈正相關。較長的纖維因不易被巨噬細胞吞噬、清除，更容易產生炎癥反應[17]，礦物纖維的直徑越細在肺內的穿透能力越強，在硅酸鹽礦物誘發間皮瘤的過程中，直徑的作用遠高于長度。直徑 ≤ 0.25μm，長度 ≥ 8μm的纖維致病風險最高[18]。因此，細而長的青石棉纖維，細胞毒性和致突變性更強。盡管溫石棉的生物耐受性和致炎作用遠低于青石棉，但因廣泛應用使其在人群中的危害性更高。石棉纖維的具體致病機制如下。

（1）石棉纖維可抑制細胞增殖并改變細胞形態，使細胞呈現空泡、腫脹及黑褐色顆粒樣改變[19]。

（2）影響細胞內鈣穩態，參與內質網的應激反應[19]。

（3）巨噬細胞釋放活性氧（ROS）以及TNF-α、HGF、TGF-β、IL-6、IL-8等生長因子和細胞因子，導致脂質過氧化（LPO）、損傷蛋白質、改變酶活性并形成8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）損傷DNA[20]。

（4）凋亡的間皮細胞釋放高遷移率族蛋白（HMGB1），參與炎癥反應、細胞增殖和基因突變[17]。

（5）石棉纖維可使14q、22q等染色體臂特定區域頻繁缺失，影響CDKN2A、ARF、NF2等癌基因的功效[18]。毛沸石和氟淺閃石與石棉的作用機制相似，可形成炎癥反應、損傷DNA[21]。

3.暴露時間（濃度）與危害性

石棉暴露的時間（濃度）與患者潛伏期呈負相關，與危害性呈正相關。生物持久性指一個吸入顆粒經肺內各種清潔機制而被消除所需的時間，常用于評價粉塵對人體的危害性，指標越高危害性越大，而首次暴露劑量是決定石棉持久性的首要因素[19]。此外，暴露時間和累積暴露劑量影響石棉在呼吸道或肺部的沉積量，導致胸膜斑及胸膜肥厚等病理改變，顯著提高間皮瘤的發病率[19]。而毛沸石的危害性取決于暴露時間，與濃度無關（R = c（t）3.2，R為間皮瘤死亡率、c為常數、t為從初次接觸開始的時間）[22]。

（二）猿猴病毒40（SV40）

1994年，Carbone等首次在惡性胸膜間皮瘤中發現了SV40的DNA序列[23]，隨后建立動物模型，證實其為發病誘因。SV40可污染脊髓灰質炎疫苗，而人接種被污染的疫苗后，常呈隱性感染，當機體免疫力降低時，可能誘發間皮瘤[14，24]。但是，人間皮細胞中SV40的檢出率相差懸殊，且同一標本經不同實驗室檢測的結果也不同，造成檢測結果存在差異的原因可能是檢測過程中使用被SV40 DNA序列污染的質粒，產生假陽性結果;實驗技術存在缺陷，造成假陰性結果[24]。

SV40是否是間皮瘤的危險因素，爭議頗多，未達成共識，存在以下觀點。

（1）SV40是人病變的間皮組織內的過客病毒，但不誘發間皮瘤[14]。

（2）SV40在惡性間皮瘤組織中的感染可能存在地域差異。美國、意大利間皮瘤患者的病變組織存在SV40，但土耳其患者卻沒有[24]。此外，我國患者是否存在SV40感染，尚未達成共識[25-26]。

（3）SV40是間皮瘤的危險因素，致病機制為SV40的Tag可使腫瘤抑制因子p53和pRb失活，進而影響細胞周期，且Tag-p53復合物可通過激活IGFR產生自身致癌活性[22]，此外，Tag還可以結合p300并調節其活性[24];Tag可誘導HGF/Met（肝細胞生長因子/蛋氨酸）受體和Notch-1活化，促進細胞生長[24];tag抑制PPA2（蛋白磷酸激酶），激活MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號和AP-1（激活蛋白1），參與細胞的增殖、分化和凋亡[18];Tag和tag可共同調節端粒酶活性[24]。

（三）慢性炎癥

高遷移率組蛋白超家族（HMG）于1973年首次在牛胸腺中被提取和鑒定，因在聚丙烯酰胺凝膠電泳中具有高遷移能力而得名，HMGB1是其家族成員之一，是一種高度保守的核蛋白，具有晚期促炎作用。惡性間皮瘤患者組織和血液中HMGB1的水平遠高于健康人群[27]。

HMGB1可經壞死的間皮細胞釋放或由惡性間皮瘤細胞分泌，惡性間皮瘤患者的血清內含有較多的高度乙?；虷MGB1，促進慢性炎癥和間皮細胞惡性轉化、促進間皮瘤的發展[27-29]。在組蛋白乙酰轉移酶（HAT）、組蛋白去乙?；福℉DAC）和多聚ADP核糖聚合酶（PARP-1）的共同調控下[28]，釋放的HMGB1與RAGE受體結合，發揮晚期促炎作用。此外，HMGB1還參與細胞的增殖、侵襲和自噬，其過表達可提高惡性間皮瘤細胞的存活率[28，30]。

（四）遺傳易感性

硅酸鹽礦物是間皮瘤的主要危險因素，但間皮瘤的發病還存在家族聚集現象[31]。研究發現一半以上的間皮瘤患者3號染色體區域會出現缺失[31]。遺傳易感性可能作為危險因素，增加個體患間皮瘤的風險。1998年，Jensen DE等人在酵母菌雙雜交實驗中，發現一種BRCA1結合蛋白并命名為BAP1，它定位于人3號染色體（3p21），是重要的抑癌基因，具有去泛素化活性，參與細胞周期調控和染色質修飾[14，31-32]，BAP1中NOTCH2、NSD1等堿基插入突變可發生在惡性間皮瘤的進展期[31，33]。此外，BAP1突變的個體還易患腎細胞癌、皮膚黑色素瘤等[14]。BAP1的生理功能如下。

1. BAP1可與BRCA1結合，切除泛素、提高BRCA1的生長抑制效應。

2. 與宿主細胞因子1（HCF-1）結合，間接調控細胞周期和細胞增殖。

3. 通過影響PcG基因，參與染色質修飾，調節基因沉默[31]。

有趣的是，相比于散發型，BAP1突變型的間皮瘤患者擁有更長的生存期[34]，而BAP1高表達的患者（非突變型）預后較差[14]，這與其抑癌特性相悖。原因可能是上皮型間皮瘤更易發生BAP1突變，但預后相對較好;BAP1并非間皮瘤發病的唯一決定因素，它可能與其他蛋白共同發揮作用[32]。但在動物實驗中，敲除BAP1基因的小鼠間皮瘤細胞可見明顯增生，且侵襲性更強[32]。

除BAP1外，NF2、CDKN2A等基因突變與胸膜間皮瘤的發病密切相關，但腹膜間皮瘤的分子特征尚不明確[35]。研究顯示2型神經纖維瘤?。∟F2）基因是重要的抑癌基因，在40%的惡性間皮瘤中突變[36]。NF2的主要作用機制為[36-38]表達MERLIN蛋白，間接連接肌動蛋白細胞骨架，調節細胞運動，進而影響間皮瘤的生長和轉移;經Yes激酶相關蛋白（YAP）調控Hippo信號通路等，進而調控細胞的增殖。

研究顯示p16/CDKN2A在80%的原發性惡性胸膜間皮瘤、25%的腹膜間皮瘤中缺失，且其缺失在不同組織學亞型的惡性胸膜間皮瘤中存在差異，肉瘤樣亞型占90%～100%，上皮樣和混合型占70%[39]，p16/CDKN2A參與調控細胞周期，其表達增加與細胞增殖密切相關，其缺失導致細胞復制壽命延長、細胞永生化，與腫瘤的發生、發展密切相關[40]。Hung等人發現免疫組化顯示間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因在205例胸膜間皮瘤ALK均為陰性，88例腹膜間皮瘤中11例為陽性，經熒光原位雜交（FISH）證實陽性患者中存在ALK基因重排，且自噬相關蛋白ATG16L1基因、隆紋菌素STRN基因、原肌球蛋白家族成員TPM1基因為該過程的融合基因，但發病機制仍有待研究[35]。

三、間皮瘤流行病學一般特征

（一）時間分布

石棉的開采和加工始于19世紀[41]，興起于19世紀中葉，其危害性隨開采和使用的增加而逐漸顯現，1947年美國發現首例間皮瘤，在隨后的幾十年間無顯著增加[18]，直至20世紀末，多數工業化國家爆發間皮瘤，男性的死亡率以每年5%～10%的速度增加[42]。因新發病例增多，以美國為首的發達國家率先采取措施，1963年—1989年間，美國通過制定《清潔空氣法》，頒布石棉禁令，聯合部分發達國家和國際組織試圖用人工合成纖維取代石棉等方式，禁止（限制）使用石棉并逐步清除原設施中的石棉制品[41]。2002年美國的管制初見成效，國內全面關閉石棉礦。除頒布禁令外，意大利針對間皮瘤病例還成立了國家登記處[43]。

針對石棉管制問題有兩大陣營，歐、美等發達國家主張“禁止石棉”，我國、俄羅斯等主張“安全使用”。20世紀80年代，發達國家進行行業整頓，發展中國家間皮瘤病例隨石棉加工業的轉入而逐漸增多[44]。20世紀初我國開采石棉應用于社會建設，云南省大姚縣因采礦不規范成為胸膜間皮瘤的高發區，該縣1977年—1983年發病率為0.85×10-6、1987年—1995年高達1.78×10-6[45]。隨著間皮瘤的發病率升高，2002年我國全面管制角閃石類石棉。盡管在世界范圍內石棉管制初見成效，但因經濟等原因溫石棉類石棉仍在我國廣泛使用，除美國外間皮瘤的發病率仍呈上升趨勢。

“禁止石棉”的國家可能因使用石棉開采國的產品，舊的住宅、建筑物中含石棉，土壤中含天然石棉礦以及恐怖襲擊事件導致舊建筑倒塌而存在石棉暴露[2，41]。相關研究預測各國發病峰值出現的時間，美國為2000年—2005年[7，41];英國為2011年—2015年[7];澳大利亞為2014年—2021年[7];歐洲為2015年—2020年[18，46];意大利為2015年—2024年[7];中國為2020年后[6];日本為2027年[7]，如圖2所示。

（二）地區分布

大城市工商業發達、醫療設備先進，這分別導致間皮瘤的發病率、檢出率遠高于鄉村和中小城市。Zhao等分析全國腫瘤登記中心（NCCR）中惡性間皮瘤的相關數據（88個市168個縣），2013年我國城鎮地區惡性間皮瘤的粗發病率為1.89×10-6，農村地區為1.04×10-6[47]。Keshava等分析美國國家癌癥數據庫（NCDB）中惡性胸膜間皮瘤的相關數據，2004年—2014年美國胸膜間皮瘤患者的區域人均病例分布特征為工商業發達的東北部最高（13×10-6），山區最低（6×10-6）[41]。此外，受地質因素的影響，含硅酸鹽礦物的區域常為間皮瘤的高發區。我國云南大姚縣盛產青石棉，Qi等人分析2007年—2012年大姚縣居民惡性胸膜間皮瘤的死亡情況，年化粗死亡率為0.35×10-6，而我國該病的粗死亡率為0.03～0.05×10-6[48]。

（三）人群分布

世界范圍內，間皮瘤好發于40～70歲，平均發病年齡國外高于國內，國外為60歲，我國為47歲[6]。間皮瘤患者出現老齡化趨勢，2004年—2014年間，美國胸膜間皮瘤患者的平均年齡從71.9歲增至73.3歲，此外，65歲以上確診患者的占比從75%增至80%[41]。除年齡外，男女性別發病比也相差懸殊，總體上男性多于女性且國外高于國內（男性∶女性，我國≈2∶1;意大利≈7.5∶1，澳大利亞≈6∶1，日本≈2∶1;美國≈1.8∶1）[44]。

男性多因職業暴露致病，常從事石棉開采及加工、汽車、建筑及造船等相關職業。研究表明2%～18%的角閃石石棉礦工、0%～0.47%的溫石棉礦工或磨坊工易患胸膜間皮瘤[14]。但是，女性多因環境暴露致病[49]。Marinaccio等人分析意大利1993年—2008年國家惡性間皮瘤登記處（ReNaM）的15845例間皮瘤病例，12065人（76.1%）存在石棉接觸史，其中530人存在家庭接觸史，男性77人，女性453人;514人曾居住在石棉污染源附近，男性217人，女性297人;188人經業余愛好或休閑活動接觸石棉，男性80人，女性108人[50]。在惡性胸膜間皮瘤患者非職業性石棉暴露的研究中發現，女性的歸因風險為38.7%，男性為20.0%[51]。環境暴露大體分四類[49]。

1. 居住區域的地質內含石棉，但無相關產業。

2. 居住區域臨近石棉相關行業，形成社區接觸。

3. 職業石棉暴露者接觸家庭成員，包括家庭暴露和準職業暴露。

4. 居民維修或翻新房屋時接觸粉塵或居住在污染區等。

不同學者對環境暴露的分類略有差異且不同類型的暴露常重疊，比如：社區接觸和家庭接觸常重疊、石棉礦工的家屬可能居住在石棉礦附近等。

（四）間皮瘤超長潛伏期

間皮瘤的超長潛伏期是間皮瘤重要的臨床特點，也是研究間皮瘤的關鍵點。間皮瘤的潛伏期是指從第一次接觸硅酸鹽礦物等危險因素到確診之間的時間，平均可長達20～40年[47]。由于暴露水平的差別，極少數患者的潛伏期長達60～70年[2]。

1.暴露強度與潛伏期

硅酸鹽礦物等危險因素的暴露強度與潛伏期長度成反比。調查顯示，間皮瘤患者在不同職業群體中因石棉的暴露強度不同，導致平均潛伏期長度不同，絕緣工人的平均潛伏期為29.6年;碼頭工人為36.2年;船廠工人為49.1年;有石棉接觸史的婦女為51.4年;海員為55.9年[52]。

2.發病機制與潛伏期

研究表明，間皮瘤患者的發病常涉及神經纖維瘤病2型基因（NF2）、BRCA1相關蛋白1基因（BAP1）等多基因、多位點突變，但這種多基因的突變并不是同時出現的，而是在遺傳、環境等因素的作用下逐步顯現的，需要經歷一段時間，這可能是間皮瘤潛伏期較長的原因之一[53]。此外，間皮瘤的發病還涉及DNA損傷、炎癥反應、細胞增殖、免疫抑制等相關機制，可見間皮瘤的發病需要一個漫長的過程，少數患者可能因發病機制的差異而存在超長潛伏期。

四、間皮瘤的預防措施

石棉誘發的間皮瘤是我國法定的職業性惡性腫瘤，其預防刻不容緩且三級預防策略尤為重要。三級預防策略是針對病因、臨床前以及臨床三個階段所提出的連續且呈梯次性的預防措施。

第一級預防是在間皮瘤的發病前期針對生物、心理及社會因素所制定的根本措施。應規范硅酸鹽礦物的生產和使用;通過健康宣講等多種形式，提升民眾的健康素養;多食果蔬、綠茶、豬血、海帶等防癌、驅塵食物[44]。

第二級預防的宗旨是早發現、早診斷、早治療。長期監控并建立報告體系，在發病早期及時識別危險信號，控制并延緩間皮瘤的發展[44]。

第三級預防主要針對已確診患者，給予積極有效的治療措施輔以心理疏導和精神支持。通過成立間皮瘤?？崎T診以及社區康復治療和心理疏導等方式，防止間皮瘤的惡化，提高患者的生存質量并恢復勞動能力[44]，如圖3所示。

五、總結與展望

現階段，間皮瘤在流行病學的研究中已取得一定的進展。在危險因素方面，體內外毒性實驗和流行病學研究均已證實石棉纖維可誘發間皮瘤，但沸石等硅酸鹽礦物、SV40、慢性炎癥等在間皮瘤中的機制性研究仍延遲于相應部位其他癌癥的進展，散發病例的發病機制尚不明確。在流行病學一般特征方面，間皮瘤存在顯著的三間分布特征，部分學者預測世界范圍內將迎來間皮瘤的發病高峰。在未來研究中，應將流行病學研究與臨床研究緊密結合，密切關注硅酸鹽礦物、SV40等危險因素的致病風險，探索散發病例的發病情況，掌握間皮瘤在世界范圍內的發病趨勢，明確實際工作中特異性診斷和治療靶點，積極研發靶向藥物，完善三級預防策略，達到早發現、早診斷、早治療，延長患者生存期、提高晚期患者生命質量的目的。

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