肝癌患者RBP7基因的表達意義及與預后的關系研究

楊敏 黎樂群

摘要：目的：分析肝癌患者視黃醇結合蛋白7（RBP7）基因表達情況與預后的關系。方法：于TCGA、ICGC數據庫分別下載421例、232例肝癌及癌旁組織RNA測序的數據以及相關的臨床數據，分析肝癌組織及癌旁組織RBP7基因表達情況以及RBP7基因表達情況與預后的關系。TCGA數據庫中的數據作為訓練組，ICGC數據庫中的數據作為驗證組。結果：總共653例樣本納入本次研究，在訓練組中，與癌旁組織相比，RBP7基因在肝癌組織中的表達明顯升高，有明顯的差異性（P<0.001），具有顯著的統計學意義。RBP7在驗證組中同樣表現出明顯的差異性（P<0.001）。通過KM生存曲線分析發現，肝細胞肝癌患者RBP7基因表達越低，生存率越低，預后越差。結論：RBP7基因可以作為肝癌預后生物標志物，其表達水平能夠用于提示患者的生存率，對判斷患者預后具有參考價值。

關鍵詞：肝細胞;肝癌;視黃醇結合蛋白7（RBP7）;預后

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2020）01-157-02

肝癌全球發病率處于第6位，是第4大全球腫瘤患者主要死亡原因之一。由于早期診斷困難，缺乏有效的治療措施，異質性大，發生發展機制較為復雜，肝癌患者預后較差，肝癌5年生存率不足5%。近年來的研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的產生過程中起重要作用[1]。RBP7在腎細胞脂肪組織，乳腺中差異表達中差異表達，且在肝癌增殖和轉移方面起著重要的作用?？赡芘c肝癌患者的預后相關。最近的研究表明一些CRBP成員和視黃醇信號可能是與結腸癌進展和癌癥干細胞性狀相關[2]。然而，RBP7基因在肝癌中的表達與預后情況尚不清楚。

1材料與方法

1.1數據庫資料收集

從TCGA數據庫及ICGC數據庫分別下載421例、232例肝癌與癌旁組織轉錄組數據及其臨床性狀。觀察在訓練組和驗證組中肝癌組織和癌旁組織RBP7基因的表達情況。對TCGA數據庫中的數據進行生存分析，分析癌旁組織與肝癌組織中RBP7基因表達情況與預后關系。

1.2統計學方法

所有數據采用R語言軟件進行統計學分析，RBP7基因表達與肝癌預后的關系采用K-M生存曲線分析。P<0.05表示研究有統計學意義。

2結果

2.1 RBP7基因在數據庫中表達情況

綜合分析TCGA數據庫（圖1），可發現RBP7基因在肝癌組織及癌旁組織中差異表達（如圖1）對比肝癌組織和癌旁組織，RBP7基因表達在肝癌組織中明顯高于癌旁組織。同時對ICGC數據庫中包含232例樣本的數據組作為驗證組，結果表明RBP7基因在癌旁和癌組織中差異表達（P<0.001）。

2.2 RBP7基因表達情況與肝癌患者預后的關系

在TCGA數據庫中，對432例肝癌患者進行K-M曲線生存預后分析，結果表明，RBP7基因表達水平與肝癌患者的生存率有明顯相關性（如表1），其表達水平對預后存在顯著影響（P<0.05），RBP7基因低表達組患者生存率更低。

3討論

乙肝病毒感染是是我國發生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌發生與HBV感染相關。此外，肝硬化、黃曲霉毒素暴露、吸煙、飲酒、肥胖、肝硬化等也可誘發該病。而肝癌的發生發展受多種基因的調節，是多種因素在多個階段共同作用的結果，其中癌基因與抑癌基因的突變、失活、缺失、上調、下調等是最重要的原因之一[3]。通過數據庫檢索，可以發現肝癌組織及癌旁組織的差異性基因為視黃醇結合蛋白7（RBP7），可以作為一個預測指標，為臨床轉化奠定相應的分子基礎。

視黃醇結合蛋白是肝臟分泌的低分子蛋白，視黃醇結合蛋白和前白蛋白在肝臟結合成視黃醇-視黃醇結合蛋白-前白蛋白復合物-將肝臟內視黃醇從肝臟轉運到外周組織的轉載蛋白。有研究表明視黃醇結合蛋白水平能用于判斷急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化疾病的預后。視黃醇結合蛋白7 （RBP7）含134個氨基酸，由RBP7基因編碼，位于人類染色體1p36.22上[4]。細胞視黃醇結合蛋白（CRBP）家族被用于維持維生素A的的穩定性和代謝水平。維生素A（視黃醇）及其代謝產品涉及許多生物過程，包括上皮細胞增殖、分化、和細胞凋亡[5-6]。因此，RBP7或許與肝癌的轉移和增殖有關。本研究通過挖掘并分析公共數據庫與RBP7基因相關臨床數據，發現RBP7基因在肝癌腫瘤中的表達量明顯高于癌旁組織，表達有明顯的差異性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表達組患者生存率增高。

綜上所述，肝癌患者預后受RBP7基因表達的影響，RBP7基因高表達肝癌患者預后更好。本研究局限于多數據庫聯合驗證RBP7基因在肝癌中高表達，及RBP7基因在對肝癌患者預后的影響。仍需大量臨床標本與動物體內體外實驗進一步驗證和深入研究RBP7基因的作用機制。

參考文獻：

[1]郭寬鵬， 張林， 莫麗亞， 視黃醇結合蛋白水平與非酒精性脂肪肝相關性的Meta分析[J]. 醫學臨床研究，2018，35（10）：1873-1876.

[2] 涂良水.視黃醇結合蛋白在急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化中的診斷價值[J].中國衛生檢驗雜志，2015（16）：115-116+121.

[3] 曾潔，鄧偉，黃天壬.基于生物信息學途徑探究肝細胞癌的關鍵基因[J]. 中山大學學報（醫學版），2018，39（05）：146-156.

[4]Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer. J Cancer 2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180 [published Online First： 2019/10/11]

[5]遜 鐘馬張張翌蔡. 基于數據挖掘分析FAM134B在肝癌中的表達及其與預后的關系 臨床肝膽病雜 2019;35：2508-12.

（廣西醫科大學研究生院 530021）