兒童功能性腹痛病中藥臨床試驗設計與評價的技術策略

韓永軍 王英娟

1.概述

功能性腹痛（FAP）也被稱為FAP- nos。2個多月后，患者不符合IBS、FD和AM的診斷標準。這是兒童的一種功能性胃腸疾病，其疼痛不能完全由其他疾病解釋。一項針對20萬名兒童的研究表明，功能性腹痛（FAPD）在全球的發病率為13.5%，在亞洲為16.5%。在三級醫院診斷為FAPD的兒童中，只有5-15%符合FAPD - nos診斷標準。根據國內文獻，4 ～ 18歲兒童的發病率為0.5 ～ 7.5%。小兒功能性腹痛是由內臟過敏、胃腸力量異常、心理因素、食物不耐受等復雜機制引起的。對于FAP，非藥物治療和藥物治療是目前主要的治療選擇。非藥物治療主要包括認知行為治療、催眠治療和飲食干預。目前臨床研究主要以抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、胃功能藥、雙歧桿菌等治療藥物為主，但沒有明確的治療方法。本病屬中醫小兒科學“腹痛”范疇。臨床上常見有腰寒、胸滯、胃腸熱、脾胃虛寒、氣滯血瘀等。中醫治療的基本原則是調氣疏通經絡。實踐證明，中藥可以改善腹痛的癥狀，減少復發的效果，副作用小。

2.設計與評價技術要點

2.1 臨床定位

小兒FAP的中藥臨床試驗（口服制劑、外用制劑）以改善腹痛癥狀（減輕疼痛、減少發作次數、縮短發作時間）為主，也可進行長期臨床治療。

2.2試驗總體設計

小兒FAP的中醫臨床試驗，特別是確診性試驗，應采用隨機雙盲試驗、安慰劑平行對照、良好療效試驗、多裝置臨床試驗的設計方法。

（1） 對照：FAP是一種在沒有有效陽性藥物的情況下起作用的疾病。產生的結果是主觀評價指標。因此，推薦自生成控制，并推薦最優設計。

（2） 隨機與分層：建議采用隨機法，按年齡組隨機設計，確保組間平衡。建議按隨機分層的標準分層。

（3） 盲法：為了避免偏差，理論上應采用雙盲法，如果實驗藥物的大小和使用存在差異，也可考慮采用雙盲模擬技術。如果設計不進行，原因或治療可以解釋的第三方評估。

（4） 樣本量估算：評估檢測準確性所需的數量，以及該樣本的估計值超出了第1類和第2類誤差設置的允許范圍，不高于/低于的值應根據臨床意義確定。

2.3診斷標準與辨證標準

FAP是一種基于病史和常規體檢的臨床診斷。一般不需要身體檢查和其他化學測試。建議采用Romain標準進行診斷。同時，應注意各種胃痛疾?。ㄈ鏔DI、ICI、MS）的診斷，以及其他引起胃痛的原因的診斷。建議兒童腹痛的辨證標準應該參考中醫小兒腹部疼痛綜合征的分類，主要包括中產和腹部冷牛奶和食物停滯，腸胃熱，脾胃虛冷，氣停滯、血瘀等。

3.給藥方案

3.1用法用量

在兒科臨床試驗中，應根據研究目的、給藥途徑、療效特點、臨床經驗和初步研究結果，確定不同的管理時間和年齡。劑量調整也可以在試驗階段或試驗期間根據研究需要進行調整。一般建議按我國常用用藥年限劃分，條件允許時按重量計算用藥年限。

3.2療程

根據病理特點（每月至少4次），檢查常用藥物的一般特點及國內外臨床研究。一般治療設計為4-8周。單純改善胃痛可將治療時間縮短至2周。治療將延長治療到大約12周。

3.3基礎治療和合并用藥

對于FAP，非藥物治療如認知行為治療、催眠治療、飲食等也可以有效，可作為基礎治療選擇。為不干擾療效評估，一般不允許與西藥（抗痙攣藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、胃功能藥、雙歧桿菌藥等）或中成藥聯合使用。

4. 試驗流程

4.1導入期

考慮到安慰劑對FAP兒童（41%）的顯著作用，在試驗前設置1 ～ 2周的誘導期，以排除安慰劑藥物敏感性。

4.2治療觀察期

治療應根據實驗目的和觀察試驗（包括對照藥物的使用）確定。就診時間一般為4-8周，建議每1-4周就診一次。

4.3隨訪期

該疾病為慢性疾病，可建立有效的隨訪以達到治療目的，通常在用藥后1-3個月。

4.4 試驗的質量控制

為了提高病人評估癥狀類型和程度的準確性，建議使用病人日記。建議記錄疼痛的嚴重程度和持續時間（如睡前）或癥狀。如果8歲以上的兒童有家長指導記錄，在發表患者日記時需要家長/孩子培訓，以確保完整的質量。如果在實驗中使用行為心理治療作為主要的治療方法，它應該由一個熟練的心理學家來實施。

5 說明

本研究主要應用于FAP-NOS患兒。在本研究中，FAPD的四種障礙均以模擬腹痛為特征，且有可能重復出現一種或多種障礙，因此也適用于FAPD.FD （EPS）、腸易激綜合征和FAP-NOS的IV診斷標準為每月至少4次腹痛發作。必要的診斷標準要求在診斷前至少6個月內有兩次腹痛發作，發作時間分別為幾個月和幾周。當使用FAPD作為指標時，通常有兩到三個選項，不需要選擇或排除AM。此外，還應考慮根據疾病類型進行隨機分層或亞組分析，FAPD包括FD、腸易激綜合征、AMD等。除腹痛外，還有腹部不適及灼燒感、飽腹感、晨腹脹、惡心、嘔吐、呃逆等消化不良癥狀，改變排便頻率及腸易激綜合征。AM的自主神經癥狀如食欲不振、惡心、嘔吐、頭痛、面色蒼白等也應作為療效評價的次要指標之一。為符合羅馬IV診斷標準，建議以月（4周）和周為單位計算腹痛發作頻率。診斷前4 - 8周的每周發作，作為一種情況，可能適合每天的FAPD，但也可以用于FAP-NOS。