中藥復方及微粉化黃體酮改善先兆流產患者臨床結局研究綜述

張多加 陳京京 吳效科

摘要 目前，臨床上針對先兆流產的治療藥物以地屈孕酮、黃體酮以及孕激素為主，其中黃體酮作為純天然的激素類藥物治療先兆流產的優勢近年來日益凸顯，已有成為治療先兆流產首選藥物的趨勢。近年來，隨著中醫藥治療在臨床上應用的日益廣泛，中藥復方治療先兆流產作為一種可行方式開始受到廣泛關注。通過對中藥復方及微粉化黃體酮改善先兆流產患者臨床結局相關研究進展的總結，旨在為先兆流產患者的臨床治療提供參考。

關鍵詞 先兆流產;中藥復方;微粉化黃體酮;激素;臨床結局;綜述

Research Summary of Traditional Chinese Medicine Compound and Micronized Progesterone to Improve Clinical Outcomes of Patients with Threatened Abortion

ZHANG Duojia，CHEN Jingjing，WU Xiaoke

（The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Abstract At present，clinically，the main treatment drugs for patients with threatened abortion are dichroprenone，progesterone，and progesterone，in which progesterone treatment of threatened abortion advantages in recent years are increasingly prominent，which has become the treatment of threatened abortion drug of choice trend.In recent years，with the increasingly extensive clinical application of traditional Chinese medicine（TCM），TCM compound therapy for threatened abortion as a feasible method has begun to receive extensive attention.Through the summary of the research progress related to the improvement of the clinical outcome of threatened abortion patients with Chinese medicine compound and micronized progesterone，it aims to provide reference for the clinical treatment of threatened abortion patients.

Keywords Threatened abortion; Chinese herbal compound; Micronized progesterone; Hormone; Clinical outcome; Review

中圖分類號：R271.42;R271.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.025

先兆流產屬于臨床上較為常見的妊娠并發癥之一，患者主要臨床表現包括陰道流血、伴或不伴腹痛、宮頸口閉合以及宮腔內胎兒可見等。先兆流產發病率約為20%，患者發生流產的概率達50%[1]。近年來，隨著相關研究的不斷深入，越來越多的學者發現先兆流產的發病因素可能包括染色體、基因、解剖結構、免疫學、激素水平、感染及心理因素等，且父母年齡過大以及母親患有全身性疾病亦會引發該病[1]。由于該病常發生于妊娠早期，與健康成年孕婦比較，先兆流產患者發生產前出血、胎膜早破、早產和胎兒宮內發育遲緩的風險更高，且更易發生焦慮不安、精神不佳、睡眠障礙、情緒暴躁等多種心理障礙性疾病，不僅會對患者的身心健康造成嚴重影響，甚至會影響患者家庭的和睦[2]。因此，尋找一種有效的先兆流產治療手段顯得尤為重要，目前已成為婦產科醫生共同關注的熱點。

1 中藥復方治療先兆流產

中醫學認為，流產當屬“胎漏”或“胎動不安”范疇[3]。數個世紀以前，中藥已被廣泛應用于中國及周邊其他亞洲國家流產的治療中，且隨著中醫治療優勢的日益突出，中藥代替西藥治療疾病的趨勢愈發明顯，目前中藥已被作為治療先兆流產的重要藥物。中醫治療流產的基本原則在于補充氣血，調節氣血平衡，提高胎兒生命質量，減輕孕婦臨床癥狀，提高受孕概率及預防流產。中醫學認為，先兆流產的主要病因在于腎虛、脾腎兩虛、氣血虛弱、腎虛血熱和腎虛血瘀，其中“腎虛”占據首要位置，壽胎丸正是針對腎虛型先兆流產的常用方藥。該復方組成為菟絲子、桑寄生、續斷和阿膠4味中藥，主要作用機制是通過補益調和孕婦腎氣使胎兒能夠正常生長發育。方中菟絲子、桑寄生、續斷具有補氣功效，阿膠具有補血的功效，諸藥共用可有調和氣血之功。壽胎丸作為臨床試驗研究廣泛應用的中藥復方之一，中醫藥研究者多按照受試者的證型差異對其稍加修改，處方中的部分中藥也會被隨癥加減。先兆流產一旦發生，醫生首先建議患者臥床休息。因目前臨床上尚無口服中藥與臥床休息療效比較的相關研究，因此中藥治療先兆流產療效顯著的結論尚且存在局限性。有關孕早期中藥治療流產的文獻綜述表明，中藥治療先兆流產有效率達75%～100%，且有84.6%以上的研究表明其有效率在90%以上，更有24.3%的研究表明其有效率在95%以上，2個研究的有效率甚至可高達100%[4]。有研究報道證實，中西藥聯合用藥與單純西藥比較，在預防流產及維持妊娠滿28周等方面療效更為顯著[5]。Meta分析顯示，在緩解臨床癥狀如陰道流血、腰痛及腹痛等方面，單純中藥或中西藥聯合用藥較單純西藥的效果更佳。上述研究結果均提示，單純中藥以及中藥聯合其他用藥對先兆流產的治療效果較為理想。因此，如能合理應用中藥，其臨床治療效果是溫和、安全、有效的，且具有減輕或消除藥物潛在不良反應的優勢。有研究顯示，除惡心、口干、厭食和便秘等胃腸道反應外，妊娠期使用中藥并不會產生其他不良反應[5-6]。此外，有關中藥治療先兆流產不良結局的系統性回顧和Meta分析表明，中西結合組流產率顯著低于西藥組，而中藥組與西藥組比較，差異無統計學意義;在藥物不良反應和妊娠期及圍產期不良結局方面，3組間比較差異無統計學意義，且中藥治療先兆流產并不會增加早產率和新生兒死亡率[7]。

2 中藥復方治療先兆流產的安全性

目前認為，合理使用中藥治療疾病是安全的。過去3000年的臨床實踐證實大多數藥物的適用范圍都與首次使用范圍是一致的。實際上，所有的中醫藥研究者都認同中藥具有“潛在的不良反應”這一說法。一項關于孕鼠的研究表明，孕期尤其是孕早期所有暴露在中藥環境中的孕鼠均出現了不良妊娠結局，包括孕鼠死亡、孕鼠體質量增加、胚胎生長抑制、產后體質量增加以及胎鼠骨吸收與骨骼畸形等[8]。然而上述證據并不十分充分，究其原因，一是上述孕鼠研究過程中采用的藥物為中草藥粗提物，其不良反應與壽胎丸存在明顯的差異。按照中醫學理論而言，壽胎丸中各味中藥間的相互作用可有效減輕或消除不良反應，且在中國臨床中單味中藥粗提物從不用于流產的治療中;二是該生殖毒性研究的研究對象為正常孕鼠而并不是流產模型孕鼠，導致了該研究結果存在局限性。在中醫理論的指導下，藥物的使用依據應當以是否需要服藥為準。若不需要服藥卻選擇服藥則會對身體造成損傷，因此該實驗中正常孕鼠服用中藥后會出現損傷。因此該動物實驗研究并不能完全證實中藥與生殖毒性之間的必然聯系。迄今為止，大多數臨床試驗并沒有對中藥的不良反應進行研究，只有少數的研究報道母親孕期服用中藥不出現不良反應及胃腸道反應包括惡心、口干、厭食和便秘等[9]。有研究發現，孕期服用中藥的早產發生率為0.7%～6.4%，亦可能出現死胎[6]。另有部分研究發現了早產、窒息和感染導致新生兒死亡、未曾預料的胎兒畸形、癲癇和智障等不良反應[10-12]。然而上述臨床研究并未對不良反應發生的原因進行更深入的解釋及研究，因而能夠證明中藥的使用與不良結局的發生之間有密切關系的證據不足。另有單純中藥與中西藥聯合用藥的研究發現，不良妊娠、不良妊娠結局及不良圍產期結局等3組比較，差異無統計學意義[3-4]。

3 先兆流產治療的國內外研究概述

迄今為止，先兆流產的臨床治療效果并不十分理想。目前應用最為廣泛的處方藥為人絨毛膜促性腺激素（HCG），該藥物具有類黃體的功效，可發揮維持患者雌激素以及孕激素持續分泌的作用，但是HCG的療效尚未得到公認。黃體酮是用于治療先兆流產的另一種傳統藥物，其主要作用機制是促進子宮內膜的增生，并維持其厚度，可預防流產[13]。微粉化黃體酮屬于黃體酮類之一，其在分子結構以及藥理作用方面和天然黃體酮非常相同，且具有理想的口服生物利用度，加之該藥不會對胎兒造成雌激素和（或）雄激素樣作用，因此特別適用于先兆流產患者的治療。在過去的幾年中，地屈孕酮以及微粉化黃體酮開始被廣泛用于流產的治療，均具有一定的療效。然而，自本世紀初起，因受商業因素的影響，地屈孕酮作為一種合成激素在歐美多個市場被禁止銷售。

4 微粉化黃體酮治療先兆流產

微粉化黃體酮常用于治療因黃體功能不全引發的流產、先兆流產和習慣性流產，其分子結構和藥理作用與內源性孕酮十分相似。微粉化黃體酮可經口服給藥且易于管理。與天然黃體酮比較，該藥具有較好的口服生物利用度，且可有效降低不良反應的發生。該藥經口服給藥后，在藥理性質方面，較內源性孕酮優勢更大，且對成年女性及胎兒生殖道不會造成不利影響，對后代的生育力亦無影響。微粉化黃體酮具有顯著的藥代動力學特點，其在經口服途徑給藥并由胃腸道吸收后，可于60 min內逐漸增加血孕酮濃度，且在服藥后1～3 h達到血藥濃度高峰，而在給藥后6 h血孕酮濃度可降至2 ng/mL，8 h可降至1.64 ng/mL。微粉化黃體酮可用于預防和治療因孕酮缺乏而導致的先兆流產或習慣性流產，屬于一種可作為天然及合成孕酮的替代藥物，因此具有一定的安全性及有效性。盡管國外不少學者早期認為黃體酮會增加胎兒先天發育異常的風險，但大多數出生的嬰兒并未出現先天畸形和（或）胎死宮內[14-16]，而大型前瞻性試驗和Meta分析亦證實了微粉化黃體酮的安全性[17-20]。20世紀90年代末，美國食品藥品監督管理局撤銷了黃體酮及其相關制劑孕婦禁用標簽[21]，同時將其列為B類藥物，表明黃體酮的使用并不會增加胎兒出生缺陷的風險;另有研究發現，186名孕婦使用黃體酮治療后并未發現胎兒出生缺陷風險的增加，這在相關的臨床試驗中得到證實[22-23]。雖然有文獻表明服用該藥可能會導致患者出現頭暈及嗜睡，但這些不良反應也可能是由于具有鎮靜作用的孕酮代謝產物引起的[24]。該藥的使用范圍僅局限于因黃體功能不全引起的低孕酮水平的孕早期先兆流產，迄今為止，尚無足夠的證據證實黃體酮用于治療因其他因素引起的先兆流產，同樣可獲得理想的治療效果。且黃體酮藥物的成本較高，可能會增加患者的經濟壓力，因此尋找一種新型的輔助治療藥物顯得尤為重要。

5 結論與不足

微粉化黃體酮可用于治療因各種因素而導致的先兆流產，且不會增加先天畸形發生的風險，可能成為治療先兆流產的有效藥物之一。而中藥復方應用于先兆流產亦可獲得較為明顯的效果，但其治療先兆流產具有確切療效這一結論尚存在局限性，迄今為止尚無充分的證據證實中藥復方治療先兆流產會增加不良事件的風險。因此，開展更多可有效證明中藥復方治療先兆流產安全性以及有效性的科學研究以及大規模隨機對照試驗勢在必行。此外，目前臨床上關于中藥應用于先兆流產患者的療效研究只適用于在中藥、西藥、聯合用藥間進行的比較，并沒有進行安慰劑對照試驗。因此，在今后的研究中，我們應開展單純中藥或中西藥聯合與安慰劑的對照試驗，從而為臨床研究提供更多的參考依據。另外，于復方中加入山藥可進一步補益孕婦腎氣以提高療效，為今后的研究提供了方向，同時為臨床制定更加有效的中藥復方方案提供了新的靶點。未來，隨著相關研究的不斷深入，將制定臨床效果顯著，且安全性較好的治療方案，以改善先兆流產患者的預后。

參考文獻

[1]董玉姣.補腎固沖安胎方對妊娠早期腎虛型先兆流產生殖內分泌系統的影響[J].現代中西醫結合雜志，2018，27（11）：1200-1203.

[2]馬景，張來，何嘉琳，等.中藥聯合情志療法在早期先兆流產合并心理障礙中的應用[J].浙江中西醫結合雜志，2018，28（5）：408-410.

[3]Borgatta L，Murthy A，Chuang C，et al.Pregnancies diagnosed during Depo-Provera use[J].Contraception，2002，66（3）：169-72.

[4]Li L，Leung PC，Chung TK，et al.Systematic Review of Chinese Medicine for Miscarriage during Early Pregnancy[J].Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014：753856.

[5]Li L，Dou L，Leung PC，et al.Chinese herbal medicines for threatened miscarriage[J].Cochrane Database Syst Rev，2012（5）：CD008510.

[6]Song YL，Zhu LP.The fetus protection effects of Zhixue Baotai Decoction on women of early threatened abortion with dark area surrounding pregnancy sac[J].Chin J Integr Trad West Med，2007，27（11）：1025-1028.

[7]Li L，Dou LX，Neilson JP，et al.Adverse outcomes of Chinese medicines used for threatened miscarriage：a systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update，2012，18（5）：504-524.

[8]Wang CC，Li L，Tang LY，et al.Safety evaluation of commonly used Chinese herbal medicines during pregnancy in mice[J].Hum Reprod，2012，27（8）：2448-2456.

[9]駱會婷，趙素萍，袁惠霞.超聲觀察中藥胎兒安顆粒治療先兆流產并宮內積血58例[J].陜西中醫學院學報，2007，30（4）：26-27.

[10]王子云，李學英，劉峰.中藥致胎兒嚴重損害18例報告[J].優生與遺傳，1990（3）：72.

[11]Zhou Y.Clinical observation on 305 cases of threatened abortion treated by integrated traditional Chinese and western medicine[J].The Practical Journal of Integrating Chinese with Modern Medicine，1997，10（16）：1614-1615.

[12]周偉璐，孔維軍，楊美華，等.中藥化妝品中原料藥的潛在毒副作用評析[J].中草藥，2016，47（2）：352-357.

[13]Wahabi HA，Fayed AA，Esmaeil SA，et al.Progestogen for treating threatened miscarriage[J].Cochrane Database Syst Rev，2018，8（8）：CD005943.

[14]Goujard J，Rumeau-Rouquette C.First-trimester exposure to progestagen/oestrogen and congenital malformations[J].Lancet，1977，1（8009）：482-483.

[15]Nora JJ，Nora AH，Blu J，et al.Exogenous progestogen and estrogen implicated in birth defects[J].JAMA，1978，240（9）：837-843.

[16]Wilson JG，Brent RL.Are female sex hormones teratogenic？[J].Am J Obstet Gynecol，1981，141（5）：567-580.

[17]Resseguie LJ，Hick JF，Bruen JA，et al.Congenital malformations among offspring exposed in utero to progestins，Olmsted County，Minnesota，1936-1974[J].Fertil Steril，1985，43（4）：514-519.

[18]Katz Z，Lancet M，Skornik J，et al.Teratogenicity of progestogens given during the first trimester of pregnancy[J].Obstet Gynecol，1985，65（6）：775-780.

[19]Martínez-Frías ML，Rodríguez-Pinilla E，Bermejo E，et al.Prenatal exposure to sex hormones：a case-control study[J].Teratology，1998，57（1）：8-12.

[20]Raman-Wilms L，Tseng AL，Wighardt S，et al.Fetal genital effects of first-trimester sex hormone exposure：a meta-analysis[J].Obstet Gynecol，1995，85（1）：141-149.

[21]Brent RL.Nongenital malformations following exposure to progestational drugs：the last chapter of an erroneous allegation[J].Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2005，73（11）：906-918.

[22]Michaelis J，Michaelis H，Glück E，et al.Prospective study of suspected associations between certain drugs administered during early pregnancy and congenital malformations[J].Teratology，1983，27（1）：57-64.

[23]Check JH，Rankin A，Teichman M.The risk of fetal anomalies as a result of progesterone therapy during pregnancy[J].Fertil Steril，1986，45（4）：575-577.

[24]Queisser-Luft A.Dydrogesterone use during pregnancy：overview of birth defects reported since 1977[J].Early Hum Dev，2009，85（6）：375-377.

（2019-09-11收稿 責任編輯：芮莉莉）