一例使用伏立康唑產生幻視、幻覺不良反應病例分析

【摘要】目的：為合理使用伏立康唑提供臨床參考。方法：藥師參與一例煙曲霉感染患者治療過程中產生幻覺，通過查閱說明書、檢索相關文獻確定可疑藥品為伏立康唑注射液，同時建議醫生進行伏立康唑治療藥物監測，換用卡泊芬凈繼續抗真菌治療。結果：伏立康唑神經系統不良反應主要和濃度有關，血藥濃度>5mg/L幻覺不良反應發生率明顯升高。結論：建議使用伏立康唑時進行治療藥物監測，血藥濃度不超過5mg/L。

【關鍵詞】伏立康唑;不良反應幻覺;治療藥物監測;煙曲霉

【中圖分類號】R969 【文獻標識碼】A 【DOI】

三唑類是臨床常用的一類抗真菌藥，伏立康唑為合成的第二代三唑類廣譜抗真菌藥，主要抑制細胞膜上CYP450依賴性的羊毛甾醇14-α-脫甲基酶，使真菌細胞膜缺損，增加細胞膜通透性，進而抑制真菌生長或者使其死亡。2016版美國感染病學會曲霉菌病診治指南中推薦治療侵襲性曲霉菌、鐮刀菌、耐氟康唑念珠菌等真菌感染的一線用藥為伏立康唑。其最常見的不良反應為視覺改變、皮疹、惡心、發熱、嘔吐等，程度一般為輕到中度。肝功能異常、皮疹、視覺改變是導致治療結束的最常見不良反應。本文通過對在臨床工作中發現的一例肺部煙曲霉感染患者使用伏立康唑發生幻覺不良反應病例的分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者女，漢族，70歲，以“胸痛半年伴咳嗽一月余，加重伴發熱5天”于2020年9月23日入住我院呼吸內科。半年前患者無明顯誘因下出現右側陣發性的刺痛，吸氣時明顯加重，與體位無關?；颊?月前無明顯誘因下開始咳嗽，咳白色黏液樣痰，無痰中帶血。5天前癥狀明顯加重，并出現發熱，最高38.5℃，就診外院，胸部CT提示右上肺多發結節狀、斑片狀、斑點狀高密度影，考慮炎性病變可能，結核待排，建議查痰;右上肺縱隔窗結節狀密度增高影，增粗的血管影待排;右上肺斑片狀磨玻璃影，建議隨訪。故就診我院，擬“肺部陰影”收住入科。病程中患者存在長年午后、傍晚低熱，體溫在37.5℃左右，伴大量盜汗?；颊叻谓Y核病史18年，抗結核治療半年，自訴治療結果尚可。高血壓10年，血壓最高160/90mmHg，長期服用非洛地平緩釋片5mgqd降血壓，血壓控制在140/80mmHg左右。入院查體：R16次/分;T37.5℃;P82次/分;BP130/80mmHg。兩肺呼吸音正常，未聞及干濕性啰音。入院診斷：（1）肺部陰影;（2）肺部感染。

入院后完善相關檢查，預約氣管鏡檢查以明確肺部陰影性質，治療上予以抗感染等對癥處理。9.24白細胞數、中性粒細胞百分比正常，CRP偏高95.5mg/L，血沉增高64mm/h。生化白蛋白稍低36.8g/L，其他檢查無特殊異常。入院后予以美洛西林鈉舒巴坦鈉5g+NS100mlq8hivgtt（9.23-9.27）聯合左氧氟沙星氯化鈉注射液0.4gqd（9.23-10.2）抗感染治療?；颊?.25行電子支氣管鏡檢查，9.26纖支鏡灌洗液NGS提示煙曲霉感染，9.26加用注射用伏立康唑（廠家晉城海斯制藥有限公司，生產批號：20200702），予以注射用伏立康唑0.4gq12h負荷劑量后（第1個24小時），注射用伏立康唑0.2g+NS100mlq12hivgtt維持治療?；颊?.28出現幻視、視物異常、色覺障礙、幻覺。藥師考慮可能與伏立康唑不良反應有關，因此藥師建議進行血清藥物濃度測定，同時停用伏立康唑。9.30患者伏立康唑血清藥物濃度測定為5.4μg/mL。停藥后患者訴癥狀逐漸消失?？紤]患者需要抗真菌治療，藥師建議伏立康唑更換為卡泊芬凈，醫師予以采納。9.30換用注射用醋酸卡泊芬凈50mg+NS100mlqdivgtt抗真菌治療，后患者沒有再次出現上述癥狀。

2 分析討論

2.1 不良反應相關性分析

患者老年女性，既往無精神病史，入院后CRP95.5mg/L，血沉64mm/h，外院CT提示肺部感染，美洛西林鈉舒巴坦鈉5gq8h聯合鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.4gqd經驗性抗感染治療，無出現不良反應。9.26支氣管鏡肺泡灌洗液NGS檢查出煙曲霉，加用伏立康唑。用藥后第二天患者訴幻視、視物異常、色覺障礙、幻覺。排除患者本身疾病原因，藥師考慮可能和藥物有關。美洛西林鈉舒巴坦鈉最常見不良反應主要為胃腸道反應，如惡心、腹瀉、嘔吐等。未見有關精神癥狀如幻覺、幻視等不良反應的報道?；颊吒哐獕翰∈肥?，規律服用非洛地平緩釋片5mgqd未出現相關不良反應，且非洛地平也未見上述相關不良反應的報道。左氧氟沙星神經系統方面的不良反應主要體現為頭暈、乏力、失眠、噩夢、嗜睡、耳聾、抽搐、震顫、痙攣、癲癇和精神異常等[1]，然而出現視覺障礙的臨床并不多見，偶可見灰視、視物模糊等[2]，可伴有胡言亂語、神智錯亂、幻覺等[3]?；颊咄庠褐委煏r使用過左氧氟沙星，入院后再次開始服用也未出現不良反應，因此時間相關性并不是很密切。因此，高度懷疑的藥物為伏立康唑。伏立康唑的說明書：1493例參與伏立康唑治療研究的患者中，幻覺等神經系統不良反應的發生率2.5%。伏立康唑較少引起精神癥狀的不良反應，相關文獻有報道6例患者出現焦慮、失眠、幻視癥狀，一般停藥3-4d后癥狀好轉[4]。有些研究表明，伏立康唑引起的精神障礙以譫妄狀態、幻視幻聽、情感亢奮多見（95.8%），平均用藥后（3±2）d發生[5]。該患者不良反應出現在患者使用伏立康唑的第二天，而且停藥后患者癥狀明顯減輕。中國藥品不良反應監測中心，不良反應的因果關系評價包括肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6種?；颊咄Ｋ幒笪丛俅问褂?，因此關聯性評價為很可能。按Naranjo評估量表對該患者進行評分，總分值為5分，根據Naranjo評估量表評分標準“總分值5-8分，為很可能有關。因此，藥師考慮幻覺、幻視不良反應的發生和伏立康唑相關。

2.2 伏立康唑精神障礙與血藥濃度關聯性

精神障礙發生的具體機制現在并不完全清楚，目前國外研究認為主要和其在體內的血藥濃度以及分布有關。因伏立康唑在體內分布過程中，能通過血-腦屏障，伏立康唑在腦脊液中的平均濃度能夠達到血漿濃度的46%，容易引起幻覺等精神異常，但發生率較低，一般可出現在用藥后（3±2）d，停藥后（2±1）d癥狀可完全消失，且無任何精神系統后遺癥[6]。其他不良事件與伏立康唑血藥濃度關聯性尚不明確，除肝功能異常外[7]。然而，Dolton等一項對201例患者伏立康唑谷濃度的多中心回顧性調查研究發現：對于幻覺的發生率，濃度高于5mg/L的發生率32%顯著高于濃度低于5mg/L（P<0.01），血藥濃度≤5μg/ml的患者中幻覺發生率僅有1.2%（P<0.01）[8]。有研究表明伏立康唑血漿谷濃度與幻覺發生率有顯著的相關性，兩者呈高度的正線性相關[9]。Imhof等發現伏立康唑的谷濃度每增加0.1μg/mL導致的神經不良事件的危險比為2.27[95%置信區間（1.45，3.56），P<0.01][4]。對于該患者9.30伏立康唑血清藥物濃度測定為5.4μg/mL，高于5μg/mL，過高的血藥濃度是導致幻覺發生的主要原因。

伏立康唑主要經肝臟代謝，然而老年人存在生理性肝腎功能減退，藥物代謝速度較慢，消除時間延長，體內的血藥濃度長時間保持著較高水平。伏立康唑說明書表明年輕患者伏立康唑血藥濃度較老年患者低80%-90%，因此高齡患者給予伏立康唑治療時，對該藥品的耐受能力與代謝能力較差，更易發生ADR，臨床需要密切觀察。該患者為70歲的老年女性，肝腎功能生理性減退，同時存在白蛋白偏低36.8g/L。有研究表明伏立康唑血漿蛋白結合率和血漿蛋白的濃度成正相關（P<0.001）[10]，白蛋白偏低導致游離型藥物濃度升高，引起該患者伏立康唑血清藥物濃度偏高。

伏立康唑的藥代動力學表現為非線性，體內代謝具有可飽和性，主要通過肝臟同工酶CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代謝，同時該藥也是上述3種酶的抑制藥。CYP2C19活性存在顯著個體和種族差異，因此血藥濃度存在較大的個體差異性。與其他藥物聯合應用可影響伏立康唑在體內的代謝消除。有研究認為氟喹諾酮類藥物聯合伏立康唑增加不良反應發生風險，因為氟喹諾酮類CYP450抑制劑，而伏立康唑經肝臟CYP450同工酶代謝[11]。但伏立康唑主要經CYP3A4、CYP2C19和CYP2C9代謝，左氧氟沙星是CYP1A2抑制劑，兩者作用的酶不同。關于兩者的作用機制還需進一步研究。該患者使用伏立康唑治療的同時聯用左氧氟沙星，聯合用藥也會影響伏立康唑血藥濃度，造成其濃度過高。

2.3 減少或者避免不良反應的措施：

相關研究顯示，當伏立康唑的血藥濃度大于5.5μg/ml時，試驗者均出現了神經系統的不良反應;當血藥濃度小于5.5μg/ml時，只有2人發生了神經系統的不良反應[4]。因此，在使用伏立康唑期間應進行治療藥物監測，當血藥濃度超過5.5μg/ml時應及時調整劑量。有研究表明，有2例患者在改用伏立康唑口服制劑之后，視覺障礙、神經系統癥狀不良反應癥狀消失[12]。不能耐受其他藥物的侵襲性曲霉菌感染患者推薦使用卡泊芬凈進行抗真菌治療，年齡大于65歲老年患者不需進行劑量的調整。Hajdur等研究發現，卡泊芬凈中樞神經系統的不良反應發生率較小[13]。當患者出現伏立康唑相關神經系統癥狀時，可換用伏立康唑口服制劑或卡泊芬凈治療。法國藥物警戒數據庫資料表明，幻視、幻覺不良反應在伏立康唑聯合喹諾酮時發生概率更大，建議盡量避免聯合。神經系統不良反應隨著改變用量和用法（靜脈給藥更換為口服給藥、降低藥物劑量、停藥等）可消失或者減輕。伏立康唑引起的視覺異常是可逆的，一般發生在初始用藥1周內，不會破壞視覺皮層和視網膜。

3 總結與體會

臨床藥師參與了不良反應的處理，提出了合適的建議，在該患者的治療過程中，對確保臨床合理用藥發揮了重要作用。對于肺部曲霉菌病使用伏立康唑抗真菌治療的患者，如何提高療效，減少藥物不良反應，現總結如下：伏立康唑治療期間產生如果產生精神行為異常的不良反應，可以停藥。如要繼續使用注意監測血藥濃度，以降低不良反應的發生，或者減少給藥劑量、換用口服制劑，也可以更換其他二線抗真菌藥如卡泊芬凈繼續治療。不同患者伏立康唑血藥濃度變化較大，為提高治療效果，減少不良反應的發生，建議用藥期間進行治療藥物監測，尤其老年人（年齡≥65歲），特別是當與伏立康唑有相互作用的藥物合用時，以降低不良反應的發生，促進臨床的合理用藥。

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作者簡介：

于清晨，女，大學本科，初級藥師，研究方向：為臨床藥學。