脂肪酸與心房顫動相關性研究進展

陶依嬈 楊東輝

脂肪酸可分為飽和脂肪酸(SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)及多不飽和脂肪酸(PUFA)，其中PUFA 又可分為ω-3 PUFA 及ω-6 PUFA。脂肪酸(尤其是ω-3 PUFA)可從食物中獲取，且對心血管疾病有多種作用，近年來關于SFA、MUFA 及PUFA 與心房顫動(簡稱房顫)相關性的研究逐漸增多。筆者對此作一綜述。

1 SFA與房顫

SFA 是指不含不飽和雙鍵的脂肪酸，其可經內源性生成，也可由外源性攝入。Chiuve等[1]對33 665名女性隨訪19.2年，1 441例發生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險因素后發現膳食SFA 可增加持續性或永久性房顫的發生風險(RR＝1.81，P＝0.01)，而與陣發性房顫無明顯相關性，且研究發現SFA 與房顫的相關性與碳鏈長度有關，C14∶0-C16∶0與房顫相關，而C18∶0 與房顫無明顯相關性。血漿SFA 水平與膳食SFA 相關性較低，Fretts等[2]對2 899例老年人(≥65歲)平均隨訪11.2年，707例發生房顫，測量研究人群血漿磷脂SAF水平，多元回歸校正其他房顫危險因素后發現最高四分位棕櫚酸(C16∶0)與最低四分位相比可顯著增加房顫的發生風險(HR＝1.48，P＜0.000 1)，而C18∶0、C20∶0、C22∶0及C24∶0均為房顫發生的獨立保護因素(HR分 別 為0.76、0.78、0.62、0.68，均 為P＜0.05)。

除膳食SFA 和血漿SFA 外，也有研究對脂肪組織SFA含量與房顫相關性進行分析，Dinesen等[3]對57 053人平均隨訪14.6 年，4 722 例發生房顫，研究發現脂肪組織SFA(C14∶0，C16∶0，C18∶0)在男性或女性中均與房顫發生無明顯相關性。Dinesen等[4]通過對57 053人(50～64歲)平均隨訪14.6年也發現脂肪組織中SFA(C12：0-C19：0)與房顫發生無明顯相關性。

血漿SFA 及脂肪組織SFA 均與膳食SFA 相關性較低，目前關于SFA 與房顫相關性仍存在爭議，可能C14：0-C16：0可增加房顫發生風險，而C20：0-C24：0 為房顫保護因素。相關機制可能是C16：0 可促進細胞凋亡，C20：0、C22：0、C24：0可抑制細胞凋亡，而細胞凋亡可通過參與心肌纖維化及心肌重構導致房顫的發生[2]。

2 MUFA與房顫

地中海膳食以MUFA 為主導，起初有研究顯示房顫患者與一般人群相比地中海膳食攝入比例更低[5]。后來有研究對6 705人平均隨訪4.7年發現地中海膳食加橄欖油與低脂膳食相比可顯著降低房顫的發生風險(HR＝0.62，P＝0.003)，而橄欖油也為MUFA 的一種[6]，提示MUFA 似乎可降低房顫的發病風險。而后Chiuve等[1]對33 665名女性平均隨訪19.2年，1 441例發生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險因素后發現MUFA 可顯著降低持續性或永久性房顫的發病風險(RR＝0.62，P＝0.04)，而與陣發性房顫無明顯相關性。MUFA 與房顫相關研究較少，MUFA 似乎可以降低房顫的發病風險，然而這一相關性仍需要大樣本臨床研究進一步證實。

3 PUFA與房顫

3.1 ω-3 PUFA 與房顫

ω-3 PUFA 主要包括α-亞麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)及二十碳五烯酸(EPA)。起初體外研究表明ω-3 PUFA 有抗心律失常作用，我們知道魚類中含有較多的ω-3 PUFA，有研究顯示如果能量攝入保持平衡，每周至少食用一次魚類可顯著降低房顫發生風險[7－8]。提示可能ω-3 PUFA 可降低房顫發生風險，此后關于ω-3 PUFA 與一般人群新發房顫、心臟術后新發房顫及房顫復發相關性的臨床研究逐漸增多。

3.1.1 ω-3 PUFA 與一般人群新發房顫

長鏈ω-3 PUFA 可直接從食物(主要是海產品)獲取，也可由ALA 內源性合成，Rix等[9]對57 053人(年齡50～64歲)平均隨訪13.6年，3 345例發生房顫，多元回歸校正其他危險因素后發現長鏈ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)總攝入量與房顫發生呈“U 型曲線”關系，每天攝入0.63 gω-3 PUFA 時房顫發生風險最低。Dinesen等[10]對57 053人隨訪17年，研究發現每天1g 總ω-3 PUFA 來代替每天1 g SFA(C12∶0-C24∶0)攝入可增加男性發生房顫的風險(HR＝1.08，95%置信區間1.02～1.14)。然而有三項大樣本多中心長程隨訪研究及一項薈萃分析(7項研究，206 811人)均表明膳食總ω-3 PUFA 與房顫發生無明顯相關性[11－14]。

除膳食ω-3 PUFA 外，有研究對血漿及脂肪組織ω-3 PUFA 與房顫相關性進行分析，Wu等[15]對3 326例老年人(年齡＞65歲)研究發現校正其他危險因素后血漿總長鏈ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)水平與房顫發生呈負相關關系，最高分位與最低分位相比可使房顫風險降低29%(HR＝0.71，P＝0.004)。Virtanen等[16]對2 174人平均隨訪17.7年發現血漿總長鏈ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)水平似乎對房顫發生起保護作用，然而無顯著統計學意義(HR＝0.65，P＝0.07)。Dinesen等[4]對57 053人(50～64歲)平均隨訪14.6年，4 710例發生房顫，多元回歸校正其他危險因素后發現脂肪組織中總長鏈ω-3 PUFA 水平可降低女性患者房顫的發生風險(HR＝0.60，P＝0.000 7)，而與男性房顫發生無明顯相關性。膳食總ω-3 PUFA 攝入量與房顫相關性仍存在爭議，大多研究表明膳食總ω-3 PUFA 攝入量與一般人群發生房顫無明顯相關性，血漿及脂肪組織ω-3 PUFA 含量與房顫相關性研究較少，可能可以降低房顫發生風險，然而仍需要臨床研究進一步證實。

3.1.1.1 ALA(C18∶3) Chiuve等[1]對33 665名女性平均隨訪19.2年，1 441例發生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險因素后發現膳食ALA 似乎與房顫發生呈負相關，但無顯著統計學意義(P＝0.07)。血漿磷脂ALA 水平是反應膳食ALA 及其代謝的客觀指標，Fretts等[17]在一項前瞻性隊列研究中發現校正年齡、性別、種族、糖尿病、高血壓等其他因素后血漿磷脂ALA 水平與膳食ALA 含量在老年人群(≥65歲)中與房顫的發生均無明顯相關性。以上均表明ALA 與房顫發生無明顯相關性。

3.1.1.2 DHA(C22∶6) Gronroos等[18]對14 222人平均隨訪17.6年，1 604人發生房顫，多元回歸顯示膳食DHA 與房顫發生無明顯相關性，血漿磷脂DHA 水平與房顫發生呈輕微U 型曲線關系(P＝0.10)。Wu等[15]對3 326人研究發現血漿DHA 水平與房顫發生呈負相關，最高分位與最低分位相比可使房顫風險降低23%(HR＝0.77，P＝0.01)，血漿DHA 水平每提高0.5%，房顫風險可降低6%。此外Virtanen等[16]對2 174人也研究發現血漿DHA 水平可顯著降低房 顫 發 生 風 險(HR＝0.62，P＝0.02)。然 而Brou wer等[19]對5 184人平均隨訪6.4年，發現DHA 的攝入量與房顫發生無明顯相關性。Chiuve等[1]33 665名女性平均隨訪19.2年也發現膳食DHA 與房顫發生無明顯相關性。多項研究表明膳食DHA 與房顫無明顯相關性，血漿DHA 水平增高似乎可以降低房顫的發生風險。

3.1.1.3 EPA(C20：5) Bhatt等[20]對8 179人平均隨訪4.9年，每天4 g EPA 攝入可顯著降低原發終點事件(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠狀動脈重建術及不穩定型心絞痛)的發生，但卻明顯增加房顫的發生風險。Gronroos等[18]對14 222人平均隨訪17.6 年，1 604人發生房顫，多元回歸顯示膳食EPA 與血漿磷脂EPA 水平均與房顫發生風險無明顯相關性。Brou wer等[19]對5 184人平均隨訪6.4年及Chiuve等[1]對33 665人平均隨訪19.2年均發現膳食EPA 與房顫發生無明顯相關性。Virtanen等[16]對2 174人平均隨訪17.7年及Wu等[15]對3 326人的研究均發現血漿EPA 水平與房顫發生無明顯相關性。以上研究表明膳食及血漿EPA 水平均不能降低房顫發生風險。

3.1.1.4 DPA(C22∶5) Virtanen等[16]對2 174人平均隨訪17.7年，240 人發生房顫，校正其他危險因素后發現與DPA 房顫發生無明顯相關性。Wu等[15]在3 326名老年人(年齡＞65歲)的研究中也發現DPA 與房顫發生無明顯相關性。DPA 與房顫相關性研究較少，但均表明DPA 不影響房顫的發生。

3.1.2 ω-3 PUFA 與心臟術后新發房顫

房顫是心臟外科手術后一個常見的并發癥，Feguri等[21]對57例擇期行冠狀動脈搭橋術(CABG)患者研究發現術中灌注ω-3 PUFA(0.2 mcg/kg)可顯著降低術后房顫發生風險。Langlois等[22]薈萃分析(19 項隨機對照研究，4 335例患者)發現心臟外科手術患者口服或經腸道給予ω-3 PUFA 可明顯降低住院天數，且可顯著降低術后房顫發生風險(OR＝0.78，P＝0.004)。Wang等[23]薈萃分析(14項研究，3 570人)發現ω-3 PUFA 可降低CABG 術后房顫的發生風險(RR＝0.68，P＝0.03)，而與其他心臟手術無明顯相關性。Costanzo等[24]也通過薈萃分析發現術前攝入ω-3 PUFA 可降低術后房顫發生風險，尤其是CABG 術。然而Dinesen等[25]研究發現血漿ω-3 PUFA 與心房組織ω-3 PUFA 含量有較高相關性，但均不能預測心臟術后新發房顫的發生。此外，另兩項研究也發現圍手術期ω-3 PUFA 的使用與心臟術后房顫發生無明顯相關性[26－27]。

3.1.3 ω-3 PUFA 與房顫復發

Ku mar等[28]在178例持續性房顫患者中研究發現電復律前使用ω-3 PUFA1個月(6g/天)，且復律后持續使用可顯著降低房顫復發風險(90天復發率38.5%vs 77.5%)，ω-3 PUFA 為房顫患者電復律后復發的獨立保護因素(HR＝0.38，P＜0.001)。然而，Kowey等[29]對663例房顫患者平均隨訪6個月發現ω-3 PUFA 的長期攝入(6個月)與房顫復發無明顯相關性。Jiang等[30]薈萃分析(4項研究，1 268人)也發現ω-3 PUFA 與對照組或安慰劑相比在預防房顫復發上無明顯作用。此外，另有兩項研究除表明膳食ω-3 PUFA 與房顫復發無明顯相關性外，還發現ω-3 PUFA 與炎癥反應、氧化應激相關生化指標均無明顯相關性[31－32]。長期攝入ω-3 PUFA 可能可降低房顫患者電復律后復發風險，但多數研究表明ω-3 PUFA 與房顫復發無明顯相關性。

3.2 ω-6 PUFA

ω-6 PUFA 主要包括亞油酸(LA C18：2)和花生四烯酸(AA C20∶4)，AA 也可由LA 轉化而來。Dinesen 等[4]對57 053人(50～64歲)平均隨訪14.6年，4 710例發生房顫，通過脂肪組織穿刺測量脂肪組織中脂肪酸含量，研究發現無論在男性還是女性人群中，ω-6 PUFA(除LA 外)均可降低房顫的發生風險。Chiuve等[1]對33 665 名女性平均隨訪19.2年，1 441例發生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險因素后發現在女性中膳食ω-6 PUFA 與房顫發生無明顯相關性。Mortensen等[11]通過對54 737 人平均隨訪15 年也發現膳食長鏈ω-6 PUFA(C20∶0-C22∶0)與房顫發生無明顯相關性。膳食ω-6 PUFA 與房顫發生無明顯相關性，脂肪組織ω-6 PUFA 與房顫相關性研究較少，其相關性需要臨床研究進一步驗證。

4 孟德爾隨機化研究

孟德爾隨機化研究是指通過遺傳變異來研究暴露因素與研究結局之間的因果關聯，其可排除觀察性研究中混雜因素的影響，同時因果關系也基本可以明確[33]。幾項研究表明共16個單核苷酸多態性與ALA、EPA、DPA、DHA、LA、AA、棕櫚酸(C16∶0)、硬脂酸(C18∶0)及兩個單不飽和脂肪酸的血漿水平存在顯著關聯性(均為P＜5×108)[34－36]。最近的一項孟德爾隨機化研究納入了65 446例房顫患者及522 744例非房顫患者，該研究通過測量上述16個單核苷酸多態性，表明ALA、EPA、DPA、DHA、LA、AA、SFA(C16∶0及C18∶0)及MUFA 血漿水平均與房顫發生無明顯相關性[33]。上述研究納入的人群為歐洲人種，其他人種結果如何不能確定，需要相關研究來確認。

綜上所述，脂肪酸與房顫的相關性仍存在爭議。其中SFA 與房顫相關性仍不明確，可能與碳鏈長度相關；MUFA似乎可以降低房顫的發生風險；ω-6 PUFA 與房顫發生無明顯相關性；膳食總ω-3 PUFA 與一般人群發生房顫無明顯相關性，圍手術期ω-3 PUFA 的使用或許可降低CABG 術后房顫發生率，ω-3 PUFA 與房顫復發無明顯相關性。ω-3 PUFA 中EPA、DPA 及ALA 均與房顫發生無關，膳食DHA 也與房顫無關，血漿DHA 水平是否可降低房顫發生風險仍存在爭議。