卡瑞麗珠單抗引起腎上腺皮質功能減退報告一例

文/杜才聚，馬思明

免疫治療也是腫瘤疾病的治療方法之一，在臨床上取得了一定療效，治療過程中避免不了使用單抗藥物，下面就一例腫瘤患者運用卡瑞麗單抗引起的不良反應現報道如下：

1 病例資料

患者，張某某，男，61歲，病例號：202002481。主因食管癌術后1年余，加重伴不欲進食、惡心嘔吐、腹瀉9d。于2020年06月12日入院，2018年12月05日診于北京三零四醫院，診為“食管癌”，并給予食管部分切除、食管-胃弓下吻合術，術后病理示：“食管鱗癌”，術后化療5周期（紫杉醇+洛鉑方案，量不詳），口服替吉奧6周期，病情控制一般，于2019年11月-25日因腹痛就診于河北省腫瘤醫院，發現食管癌術后肝轉移,給予肝右葉轉移癌切除并膽囊切除術，術后病理回報：肝右葉肝癌，肝組織中可見鱗狀細胞癌浸潤?？紤]食管癌術后肝轉移，給予化療加免疫治療5周期(多西他賽120mg+洛鉑50mg +卡瑞利珠單抗注射液200mg Q21d），第5周期治療1周后，患者出現頑固性惡心嘔吐、腹瀉，周身乏力等不適，在臨城縣人民醫院就診，診斷：低鈉血癥，給予糾正電解質紊亂后，癥狀不見好轉，轉臨城縣中醫醫院治療。既往高血壓病史1年余，間斷口服坎地沙坦酯降壓，病情控制尚可。入院查體:T:36.4℃ P:64次/min R:18次/min BP:101/63mmhg，神清，精神弱，胸壁陳舊性手術瘢痕，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率64次/min，律齊，無雜音，腹部右側腹壁愈合性瘢痕，其他查體未見明顯異常，雙足踝輕度指凹性水腫，神經系統查體無異常。入院當日血常規：白細胞WBC 11.57×109中性NEU9.71 ×109，淋巴LYM 1.19×109，中性百分比NEU% 83.9%，淋巴百分比LYM% 10.3%，紅細胞RBC 3.29×1012/L 血紅蛋白HGB 91g/L血小板PLT 102×109/L8。血生化：肝腎功能正常血糖：5.56mmoL/L（3.89～6.11），鈉離子 125.8↓mmol/L（135～145），氯離子：95.2↓mmol/L（98.6～106）鉀離子4.47 mmol/L（3.5～5.5）鈣離子 1.11 mmol/L（1.09～1.35）總二氧化碳 27.92mmol/L（20～33）。頭顱MRI:未見異常。胸腹部CT:食管癌術后改變；肝右葉低密度伴邊緣條形高密度，考慮術后改變。入院診斷： （1）食管癌術后 肝轉移術后 化療加免疫治療后 ； （2）貧血 （3）低鈉血癥?；颊呷朐汉蠼浻杓m正貧血，糾正電解質紊亂后，癥狀好轉，惡心嘔吐減輕，能進軟食。但患者2020年6月15日凌晨突感心慌乏力，汗出，惡心嘔吐，急查血常規、血糖及電解質，血糖：2.97↓mmol/L（3.89～6.11） ，鈉離子 133.2↓mmol/L（135～145）， 氯 離 子：98.6mmol/L（98.6～106），鉀離子4.04 mmol/L（3.5～5.5），鈣離子 1.19 mmol/L（1.09～1.35），總二氧化碳 26.36mmol/L（20～33）。追問病史，患者無糖尿病病史，無口服降糖藥病史，遂給予靜脈輸注葡萄糖，患者癥狀好轉。6月17日復查血糖及電解質：血糖：5.31mmol/L（3.89～6.11） ，鈉離子 139.3mmol/L（135～145），氯離子：102.6mmol/L（98-6～106），鉀離子3.77mmol/L（3.5～5.5），鈣離子1.21mmol/L（1.09～1.35），總二氧化碳 23.3mmol/L（20～33），血糖及電解質均在正常值范圍。2020年7月3日患者又出現惡心、食欲不振，乏力等癥，急查血常規、血糖及電解質，血糖：3.79↓mmol/L（3.89～6.11） ，鈉離子 134.0↓mmol/L（135～145），氯離子：100.8mmol/L（98.6～106），鉀離子4.28mmol/L（3.5～5.5），鈣離子1.14mmol/L（1.09～1.35）總二氧化碳 25.24mmol/L（20～33）?？紤]患者鈉離子及血糖又呈現下降趨勢。2020年7月6日查：促腎上腺皮質激素ACTH 1.4↓ pg/ml (5～60) 血漿皮質醇Cor 2.81↓ug/L(67～226)。垂體激素六項：促卵泡激素 27.47mIU/mL(1.27～19.26) 促黃體激素7.11mIU/mL(1.24～8.62) 催乳素：53.75 ng/mL(2.64～13.13) 超敏促甲狀腺激素0.208mIU/l(0.34～5.6) 生 長 激 素：21.18 ng/mL（0.030～2.47），促腎上腺皮質激素1.4↓ pg/mL (5～60)?？紤]患者垂體其他功能正常，存在促腎上腺皮質及腎上腺皮質功能減退，遂給予腎糖皮質激素地塞米松口服，經治后，患者血糖恢復正常，亦未再出現低血糖及低鹽血癥。2020年7月7日復查血糖、電解質， 血糖：4.37mmoL/（3.89～6.11） ，鈉離子 139.6mmol/L（135～145）氯離子：103.0mmol/L（98-6～106），鉀離子3.91mmol/L（3.5～5.5）鈣 離 子1.15mmol/L（1.09～1.35），總 二 氧 化 碳 21.26mmol/L（20～33）。2020年7月7日血常規：白細胞WBC 3.49×109/L，中性NEU1.95×109/L，淋巴LYM 1.21×109/L，中性百分比NEU% 55.7%，淋巴百分比LYM% 34.9% 紅細胞 3.79×1012/L 血紅蛋白HGB 106g/L，血小板PLT 94×109/L?；颊甙Y狀消失，病情穩定，于2020年7月9日出院。

2 討論

T細胞與APC細胞表面多對協同刺激分子相互作用產生T細胞活化的第二信號[1-2]。根據產生效應不同,可將協同刺激分子分為正性共刺激分子和負性共刺激分子,如CD28/B7是重要的正性共刺激分子,其主要作用是促進IL-2合成,如T細胞缺乏共刺激信號,會導致T細胞無能。與CD28分子具有高度同源性的CTLA-4,其配體也是B7,但CTLA-4與B7的結合則介導了負性信號的傳導,是重要的負性共刺激分子,啟動抑制性信號從而有效調節了適度的免疫應答,如缺乏或阻斷協同刺激信號可使自身反應性T細胞處于無能狀態,從而有利于維持自身免疫耐受[3-4]。

如果CD28/B7和CTLA-4/B7這一對T細胞調節的平衡被打破，T細胞過度活化，將出現免疫反應所產生的特殊性炎性反應。例如胃腸道炎癥（腹瀉和結腸炎）、肺間質炎癥（肺炎，有時可能是致命性的）、皮膚炎癥（皮疹和瘙癢）、肝炎（轉氨酶升高），和全身癥狀反應（例如：疲勞、乏力和流感樣綜合征），以上都是特別容易發生免疫介導的炎性反應的組織和器官[5-6]。但是臨床出現的免疫性腎上腺炎癥而導致的腎上腺皮質功能減退，這一報道相對較少，腎上腺皮質功能減退導致的腎上腺皮質激素分泌不足而產生的一系列臨床表現（如：食欲不振，惡心嘔吐，倦怠乏力等癥），并發癥頑固性低鈉血癥、低血糖等，相對報道較少。

腫瘤免疫檢查點抑制劑抗PD-1/PD-L1等藥物，在使用的患者范圍內表現了可以控制的耐受性。但大劑量或長時間使用發生毒副作用后，及時免疫抑制治療，特別是針對患者的不同情況，給予足夠劑量的糖皮質激素類藥物，發生的副作用會逐漸終止和消失，糖皮質激素是人體重要的激素之一，它對人體糖、蛋白質及脂肪代謝都有重要的調節作用，同時有弱保鈉排鉀作用[7-8]。糖皮質激素同時具有抗炎免疫抑制作用，能夠保護過度活化免疫炎性反應損傷的組織器官,大多數患者會完全恢復到沒發生副作用的狀態，并且無副作用的后遺癥產生。

卡瑞麗珠單抗（商品名艾瑞卡）是恒瑞醫藥生產的人源化抗PD-1單克隆抗體，通過抑制PD-1/PD-L1通路，增強T細胞對腫瘤細胞的識別與殺傷來實現抗腫瘤作用[9-10]。本病例在臨床上出現的低血糖、低鹽血癥，在臨床給予升高血糖，補充高滲鹽對癥處理后，癥狀一度好轉，但是一經停止補充，癥狀再度出現，直到診斷腎上腺皮質功能減退，給予糖皮質激素口服治療后，患者即使不再給予糾正低血糖及低鹽血癥，癥狀也不再反復，至出院前患者血糖、電解質指標均恢復至正常范圍。糖皮質激素既能補充皮質激素，也具有免疫抑制作用，減低靶器官的炎性反應，恢復靶器官功能。這一臨床病例提示我們，在應用抗PD-1藥物的同時，如果出現頑固性低鈉血癥，注意檢查腎上腺皮質功能的變化，一旦出現異常，及時糾正處理。