替加環素致橫紋肌溶解癥1例

劉雅虹 鞠海濤 江名芳 ?？〗? 朱海波

摘要：替加環素是第一類甘氨酰環素類藥物，是一種具有抗多藥耐藥（MDR）活性的廣譜抗生素。橫紋肌溶解癥是指各種原因引起的橫紋肌細胞溶解、破壞，細胞內肌酸激酶和肌紅蛋白等多種物質釋放入血引起的生化紊亂及臟器功能損傷。是一種以骨骼肌破壞為特征的臨床疾病，其結果是細胞內酶釋放到血液中，導致全身并發癥。臨床表現可能會有所不同，從受損肌肉釋放的酶的血清水平無癥狀升高到容量減少、代謝和電解質異常以及急性腎損傷（AKI）等情況。替加環素導致橫紋肌溶解臨床上非常罕見，需要加強對該副作用的認識和重視。

關鍵詞：替加環素;橫紋肌溶解;多重耐藥菌

【中圖分類號】R4?【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2021）13-02

替加環素是第一個新型甘氨酰環素類廣譜抗菌藥物，由米諾環素C-9位引入叔丁基甘氨酰胺基修飾而來[1] ，通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成，除銅綠假單胞菌外，對多重耐藥鮑曼不動桿菌、多重耐藥腸桿菌科細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、非典型病原體、厭氧菌均具有抗菌作用，主要用于其他藥物治療無效的嚴重細菌感染[2]。近年來國內報道的替加環素不良反應包括藥疹、血功能障礙、血小板減少、肝功能異常、急性胰腺炎、頑固性低血糖、肌酐升高等。在臨床試驗中，最常見的不良反應是惡心、嘔吐和腹瀉。

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是指一系列影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應的多種遺傳性或獲得性疾病導致的橫紋肌損傷，使得細胞膜完整性改變，細胞內容物（如肌紅蛋白、肌酸激酶、小分子物質等）漏出，多伴有急性腎衰竭及代謝紊亂。當血清肌酸激酶（CK）水平>1000 U/L或至少為正常上限的5倍時，診斷得到證實[3]。替加環素致RM未曾報道，發病率極低，發病機制尚不清楚?，F將內蒙古醫科大學附屬醫院神經外科重癥監護室的1例因多重耐藥菌感染患者在使用替加環素后導致RM的病例報告如下。

1.病例資料：

患者，55歲，女性，因“（家屬代訴）頭痛4天，伴左側肢體麻木無力9小時，昏迷4小時”于2021-03-10入院。既往否認高血壓、糖尿病、冠心病史，10天前因摔倒致腰椎粉碎性骨折并行腰椎鋼釘植入固定術。查體：患者呈中-深昏迷，雙側瞳孔不等大等圓，右側瞳孔散大，直徑約6mm，左側瞳孔直徑約3mm，光反應遲鈍，自主運動減少，各種反射均未引出。輔助檢查：頭顱CT提示;右側顳頂葉腦出血（出血量>77.5ml），破入腦室及蛛網膜下腔，大腦鐮下疝。頭頸CTA未見明顯異常。立即綠色通道行顱內血腫清除術+去骨瓣減壓術后經積極對癥治療數天后患者由中-深昏迷轉為淺昏迷?；颊唛L期臥床并處于高感染風險的重癥監護室住院第三天查痰培養鑒定結果提示肺炎克雷伯菌感染，給予頭孢哌酮和左氧氟沙星對癥治療數天后患者白細胞、C反應蛋白、降鈣素原等感染指標持續上升，再次復查痰培養提示感染鮑曼不動菌;胸部CT提示：雙肺下葉炎癥，左肺下葉纖維索條?；颊叨嘀啬退幘腥静⑿刑蹬囵B+藥敏試驗提示：對替加環素敏感。2021-03-29請呼吸科會診后建議給予替加環素對癥治療并執行。2021-03-31出現深茶色尿，完善相關化驗及檢查，見表1，狼瘡全項、ANCA全項均為陰性，未找到病因，繼續目前治療1天后發現尿色未見明顯改變，并請相關科室會診，考慮可能為藥物引起的橫紋肌溶解癥。暫決定緊急停用替加環素并進行水化治療，水化治療后發現尿色逐漸變淺至恢復正常尿色?；颊哂蓽\昏迷轉為昏睡后于2021-04-07轉入康復科進行進一步診治。

ALT：谷丙轉氨酶 正常范圍（7-40mmol/L）;AST：谷草轉氨酶 正常范圍（13-35mmol/L）;Urea：尿素 正常范圍（2.2-7.2mmol/L）;Cr：血肌酐 正常范圍（44-97umol/L）;UA：尿酸 正常范圍（150-350umol/L）;CK：肌酸激酶 正常范圍（0-250U/L）;CK-MB：肌酸激酶同工酶 正常范圍（0-25U/L）;LDH：乳酸脫氫酶 正常范圍（110-240）;cTnT-hs：肌鈣蛋白T 正常范圍（<0.014ng/ml）;RBC：紅細胞 正常范圍（0-25/ul）;WBC：白細胞 正常范圍（0-10/ul）;BLD：尿潛血。

2.討論：

橫紋肌溶解癥（RM）是指一系列影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應的多種遺傳性或獲得性疾病導致的橫紋肌損傷，使得細胞膜完整性改變，細胞內容物（如肌紅蛋白、肌酸激酶、小分子物質等）漏出，多伴有急性腎衰竭及代謝紊亂。RM是以嚴重的肌肉損傷導致肌肉疼痛、無力、腫脹為特點，是由多種病因引起的肌纖維內容物釋放入血，從而引起一系列的病理生理改變。臨床表現、病史、實驗室檢查、肌肉活檢以及基因檢測是診斷橫紋肌溶解的有效工具，可以用來區分獲得性與遺傳性病因，后天獲得性病因主要包括藥物的濫用、藥物或有毒物質的暴露、電解質紊亂、內分泌紊亂和自身免疫性肌病等[4]。臨床主要表現為包括肌痛、肌無力及深色尿三聯征。通常認為肌紅蛋白陽性和肌酸激酶 ≥ 正常值5倍即可確診 [5]。肌酸激酶是診斷橫紋肌溶解癥較重要且敏感的指標[6]，早期識別、診斷橫紋肌溶解，是避免出現嚴重并發癥的關鍵[7]。

替加環素是一種新型甘氨酰環素類抗菌藥物，全稱為9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環素，是繼多西環素、米諾環素、美他環素后開發的新一代四環素類衍生抗生素。該藥通過與核糖體30S亞單位結合抑制細菌蛋白質的合成而發揮抗菌活性，替加環素與核糖體的親和力高于其他四環素類抗生素20倍。替加環素是廣譜抗菌藥物，對革蘭陽性或革蘭陰性需氧菌、厭氧菌，特別是泛耐藥致病菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌）均具有非常高的活性。主要用于治療成年患者復雜皮膚、軟組織感染和復雜腹腔內感染，如燒傷感染、深部軟組織感染等，近年來也用于社區獲得性肺炎的治療。常見的不良反應有惡心（28.5%）、嘔吐（19.4%）、腹瀉（11.6）、局部靜脈注射反應（8.2%）、感染（6.7%）、發熱（6.3%）、腹痛（6.0%）、頭痛（5.6%）[8]。查閱國內外文獻得知替加環素罕見的不良反應有急性胰腺炎、低血糖、凝血功能異常、中毒性表皮壞死松解綜合征等。替加環素致橫紋肌溶解更是十分罕見，國內外未見報道。

本例患者在使用替加環素后出現深色尿，肌紅蛋白陽性，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶不斷升高，并有肌酸激酶> 正常值5倍（見表1），可確診患者為RM。緊急停用替加環素并經過水化補液治療后，患者各項相關指標逐漸下降并恢復正常，防止了腎功能進一步損傷及惡化。雖然該患者在使用替加環素后發生了橫紋肌溶解，我們及早地尋找病因并進行治療后未發生任何其他的并發癥。如診治不及時會出現急性腎小球壞死或堵塞腎小球引起阻塞性急性腎衰竭、惡性心律失常、心跳及呼吸驟停等危及生命。RM治療原則主要包括：積極治療原發病，防止進一步的肌細胞破壞;預防急性腎功能衰竭等并發癥的發生;快速識別潛在的危及生命的并發癥。臨床上加強對替加環素致RM的關注，早期識別、早期診斷、早期治療可及早避免各種并發癥的發生。該病例提示替加環素致RM的可能，提醒臨床加強對這種罕見不良反應的重視。

最后，一旦出現并發癥，對于并發癥的治療，現臨床上主要是針對急性腎功能衰竭的相關治療措施，除基礎治療外，最直接、有效的方法是血液凈化治療，其可以改善患者癥狀及預后，防止腎功能進一步惡化，提高治愈率，降低病死率[9]。

3.預后：

RM的預后取決于引起橫紋肌溶解的原發病，早期的識別，治療的時機、措施以及由其導致的并發癥等，能夠明確導致橫紋肌溶解的病因并且在其尚未合

并嚴重并發癥之前進行基礎治療和血液凈化治療，是改善患者預后、降低死亡率的關鍵。因此，對于替加環素引起的RM，我們要早期發現，在基礎治療的同時，積極查找替加環素致RM的發病機制，密切監測相關化驗指標，盡可能避免出現嚴重并發癥，提高患者的治愈率。

參考文獻：

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[9] 陳斌專，王妍春.橫紋肌溶解綜合癥的研究進展[J].分子影像學雜志，2017，40（4）：474-477.

基金支持的項目及編號：

1.內蒙古醫學院附屬醫院重大項目

項目名稱：Stat1基因對于神經膠質瘤的影響及機制的體內外實驗研究。

項目編號：NYFY ZD 2014009

2. 內蒙古自治區自然科學基金項目（博士基金）

項目名稱：Stat1基因在神經膠質瘤中的表達、作用及臨床研究。

項目編號：2015BS0810

3.內蒙古自治區衛計委基金項目

項目名稱：急性腦卒中患者序貫性腸內營養治療的臨床研究。

項目編號：201703093

4. 內蒙古自治區自然科學基金項目

項目名稱：利用基因改造的腺相關病毒表達STAT1治療小鼠神經膠質瘤的實驗研究。

項目編號：2019LH08029