人骨橋蛋白與乳腺癌易感性的分析

劉宇飛　代汭東　夏廣韜　吳夢影　李志?！∶t彬　張卓然　王鶴鳴

摘要：骨橋蛋白（OPN）是一種酸性分泌型糖蛋白，與乳腺癌的診斷治療和預后有密切的關系。OPN在乳腺癌的發生，發展和轉移中起重要作用。有研究表明，OPN水平越高乳腺癌的惡性程度越高，預后也越差。因此本文從OPN分子結構，關聯性，臨床意義，研究現狀幾個方面討論OPN基因的多態性與乳腺癌易感性。

關鍵詞：乳腺癌;人骨橋蛋;關聯性;臨床意義

1 乳腺癌現狀

乳腺癌是發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一。好發于40-60歲女性，發病率為7%～10%，居所有女性腫瘤之首。隨著生活水平的不斷提高，乳腺癌的發病率呈上升趨勢且年輕化，增長率約為2%～3%/年，對女性的身心健康和日常生活產生極大影響。

2 骨橋蛋白的分子結構

OPN是一種多功能分泌型胞外基質糖蛋白，在乳腺、睪丸、子宮和胎盤中廣泛存在，參與細胞-細胞黏附、促進細胞遷移、減少細胞死亡、影響免疫球蛋白合成等。OPN包含多種轉錄因子的結合位點及多個應答元件，這些位點與OPN發揮黏附遷移功能、信號轉導等密切相關。OPN具有整合素受體和非整合素受體，其中αvβ3，與惡性腫瘤的形成有關。

3 OPN與乳腺癌的關系

OPN參與乳腺的正常發育和分化，在乳汁中持續保持高水平并與免疫相關，越來越多的研究證明OPN與乳腺癌的診斷、治療和預后等密切相關。Yeatman等研究發現OPN為臨床上首選的腫瘤進展標志物，它在腫瘤細胞中有較高表達。OPN水平越高，乳腺癌的惡性程度越高，預后越差。同時OPN表達上調的患者易出現淋巴轉移和肺轉移。OPN還與乳腺癌的預后有關，Li等報道表明，骨橋蛋白通過激活絲氨酸酶磷酸化使得上皮向間質轉化，從而誘發乳房癌，已證實腫瘤組織和血液中較高的骨橋蛋白水平與乳腺癌的不良預后相關。

研究表明，OPN可能通過血管內皮生長因子、乳腺腫瘤激酶刺激內皮細胞黏附和遷移而加速血管修復，通過參與腫瘤血管生成影響腫瘤的侵襲和轉移。因此研究OPN對乳腺癌血管生成的影響有利于提出基于乳腺癌抗血管生成的新療法。OPN可能參與腫瘤細胞的浸潤和轉移，其有RGD整合素—結合部位，其識別整合素αvβb，在OPN誘導的一些腫瘤細胞粘附和趨化作用中整合素的結合是重要的，所以OPN在腫瘤浸潤和轉移中通過整合素介導的信號轉導發揮作用。乳腺癌細胞表達促進骨轉移的蛋白，其中轉移形成因子β家族中的BMP-2和OPN等細胞因子在骨細胞功能和乳腺癌細胞轉移的歸巢機制中發揮重要作用。

4 OPN在乳腺癌組織中的表達及臨床意義

研究顯示，OPN在乳腺癌組織中高表達，其表達與腫瘤分期分級及轉移密切相關。因此，OPN陽性表達可作為評價乳腺癌發生、發展的生物學指標，從而為乳腺癌患者的臨床病理評估提供新的輔助參考。OPN的表達不僅反映了乳腺癌細胞的增殖活性，還與腫瘤的進展密切相關。OPN在淋巴結有、無轉移組陽性表達率分別是65.9%和39.1%，OPN陽性表達的乳腺癌細胞具有更強的侵襲、轉移能力，OPN的表達對判斷乳腺癌的預后具有重要的臨床意義。乳腺癌的侵襲性和腫瘤細胞誘導性骨溶解與乳腺腫瘤分泌的OPN信號通路介導有關，這些蛋白在乳腺癌親骨性、侵襲性及轉移能力中發揮重要作用，在臨床治療中對腫瘤侵襲性強和容易發生轉移的乳腺癌患者進行即時、有效的對癥治療，能提高乳腺癌患者的無病生存期和遠期生存率。Suzuki等發現OPN表達上調的腫瘤易出現淋巴結轉移和肺轉移，而OPN表達抑制的腫瘤則轉移能力顯著下降，腋窩淋巴結轉移者明顯高于未轉移者，提示OPN表達水平與乳腺癌分期，病灶鈣化及腋窩淋巴結轉移具有相關性，所以OPN的表達可能是判斷乳腺癌轉移的參考指標。

5 OPN與乳腺癌易感性的研究現狀

正常人外周血中存在一定水平的OPN。Singhal等比較了轉移性乳腺癌患者和處于無病生存期的原發性乳腺癌患者及健康志愿者血漿OPN水平，發現OPN表達上調提示預后不良。Bramwell等連續測定158例轉移性乳腺癌患者血漿OPN水平，前瞻性分析顯示OPN濃度越高，患者無瘤生存期及總生存期越短，且易發生體內臟器轉移。因此OPN的表達可以作為乳腺癌的輔助診斷標志物。

6 OPN與乳腺癌易感性研究的未來展望

OPN在許多人類腫瘤如肝癌、胃癌、宮頸癌組織中表達增高。OPN在乳腺癌的發生、發展及轉歸中具有重要作用，對OPN及其抑制劑的研究可能為腫瘤治療帶來新的前景。研究乳腺癌組織及患者血清OPN的表達狀況可能為乳腺癌的診斷、治療及其預后的預測提供新的思路。但血清OPN檢測作為乳腺癌診斷的標志由于其變異體的存在，如何提高診斷的靈敏度和特異度如何定義合理的截斷值仍然是需要進一步研究的問題。針對OPN基因啟動到信號傳導途徑等各方面的干預使OPN表達下調或阻斷其信號傳導通路從而降低腫瘤的生物學惡性程度控制腫瘤的浸潤和轉移已經成為乳腺癌治療的新思路。

總結

OPN能通過促進血管生成和侵襲，抑制凋亡，誘導細胞遷移來促進腫瘤細胞生長。且其陽性表達的乳腺癌細胞具有更強的侵襲，轉移能力。OPN與乳腺癌的診斷，治療和預后有密切聯系。OPN在骨細胞和乳腺細胞轉移的歸巢機制中發揮重要作用且OPN信號通路介導與乳腺癌的侵襲性和腫瘤細胞誘導性骨溶解有關。OPN在乳腺癌組織中表達較癌旁組織相對較高，但與乳腺癌分期，病灶鈣化及腋窩淋巴結轉移的機制仍然是進一步需要研究的問題?？傊?，深入理解OPN基因多態性和乳腺癌易感性的關系及其機理，有利于乳腺癌的早期診斷和預后治療。

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