藥物治療復發性口腔潰瘍的研究進展

鄭怡珺 綜述，韓航航，李娜，王萌 審校

(1.天津中醫藥大學中藥學院；2.天津中醫藥大學組分中藥國家重點實驗室，天津 301617)

復發性口腔潰瘍(ROU)又稱復發性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous ulcer，RAU)，病損多位于唇頰舌緣，在口腔黏膜的所有地方均有發作可能，但在角化完整的附著齦和硬腭部則較為罕見[1]。該病以周期性復發性自限性為特征，潰瘍灼痛明顯，可發于任何年齡，為口腔黏膜常見疾病[2]。臨床上，ROU的數量、程度、面積大小、表現形式，以及發生部位都各展其異，病情嚴重程度、發病頻率和持續時間也各不相同，且病程呈自限性，發作天數持續7～10 d，復發率為20%左右，位居口腔黏膜病之首[3]。近年來，在針對ROU的治療與研究過程中，中藥、中成藥制劑及中西醫結合治療成為一大特點。針對這種現象，本文在總結關于ROU病因和分型研究的基礎上，從系統性用藥治療、局部用藥治療及其他特色療法對ROU的臨床治療進展進行綜述，以期對ROU中西醫治療、病因病機探索和藥物開發研究有所裨益。

1 ROU的病因與分型

1.1 ROU病因

明確病因確定臨床分型是ROU治療的重要前端環節。目前，人們對ROU原因和復發機理的闡釋仍不足夠明確[4]。國外相關研究指出ROU的病因包括但不限于感染、藥物治療、自身免疫性疾病和其他系統性疾病[5]，國內研究則指出遺傳、感染、貧血、免疫問題、胃腸問題、內分泌失調、營養不均衡甚至精神緊張都有可能誘發ROU。這說明ROU的病因和治病機理依然是未來相關研究的重點方向[6]。

ROU屬于中醫的“口瘡”，最早關于口瘡的記載來自《黃帝內經》的“復則寒雨暴至……民病口瘡，甚則心痛”。目前中醫學界認為ROU的發病原因主要有飲食無節、油膩食物攝入過多，加上情緒原因、外部因素引起的臟器失調以及自身免疫力下降等綜合因素[7]。

西醫對于ROU的病因同樣沒有確切的結論，但是ROU源自于多種因素的共作是一個普遍的認知[8]。在探索ROU的致病機理的過程中，有研究發現粘蛋白功能的改變及其對后續免疫功能的影響是ROU可能的致病原因[9]，而更多的研究結論指向口腔微生物菌群更有可能是ROU不斷反復發作的誘因，其認為ROU患者的口腔微生物菌群與健康人的口腔微生物菌群存在顯著差異[10]。此外血液成分的問題也有可能誘發ROU，研究發現ROU患者的血清鐵蛋白、紅細胞壓積和葉酸水平相對正常對照組的人群明顯偏低[11]。

盡管ROU的病因和治病機理尚未被完全發現和證實，但是這并不妨礙醫學界在ROU臨床分型的基礎上，從實踐中獲取ROU治療的有效方案。

1.2 ROU分型

是否系統性用藥治療ROU和口腔潰瘍之間的分型相關?？谇粷冊谥嗅t中的分型方法很多，《中醫臨床實踐指南(2018)》中常見口腔潰瘍癥型，包括心脾積熱癥、胃火熾盛癥、陰虛火旺癥、脾虛陰火癥和寒熱錯雜證五大癥型。根據目前西醫所沿用的Lehner’s分型方式，將ROU分成輕型、重型和皰疹型[12]。亦有眾多研究將口腔潰瘍劃分為嚴重、持續、多發等型進行單獨討論[13]。王文梅將ROU分成兩類：一類發病頻繁或連續性復發，且復發的間隔時間較短，稱其為頑固性ROU；另一類屬于偶發性潰瘍，幾個月發病一次，間隔期長，稱其為輕型或普通性ROU[14]。對輕型或普通性的ROU，即便不采用用藥的方式也有可能自行愈合，而采用局部用藥和口服維生素的方法則可能更快地實現痊愈。

2 ROU治療方法的概述

ROU尚無根治的特效藥物，臨床治療也無統一方案。中醫可通過應用中藥含漱劑、膜劑等發揮局部治療作用，也可通過辨證論治，對ROU進行分型，施以不同的治則，以達到治療目的。西醫以降低潰瘍復發、促使愈合為目標，多使用抗菌、抗病毒和殺菌防腐等藥物以消炎、鎮痛。療程中，可根據疾病的輕重，選擇局部治療或全身治療，不過如何在局部和全身用治療中，尋找以副作用小為前提下的最佳治療效果，仍然是實際診療中未能完全破解的問題。

在ROU治療中，西藥治療作用明確、使用方便，患者易于接受，但副作用相對較大?，F代中醫學認為，ROU的發生與人體臟腑功能關系密切，療法多為辨證論治，講究治療求本，治療效果好，安全性高。但其缺憾在于，中醫辨證與有效的中藥制劑至今沒有統一的標準原則，因此采用中西醫結合治療取長補短，效果佳、副作用少，已經成為目前治療ROU的主流方法。為了進一步梳理ROU的治療手段，下文將從系統性用藥、局部用藥和其他療法這3個方面，綜述已有的研究成果。

3 系統性用藥治療ROU

3.1 化學藥物治療

化學治療藥物治療ROU的方法常見有如下幾類：一是維生素藥物；二是抗生素類藥物；三是皮質激素類藥物；四是免疫類藥物。

3.1.1 維生素類藥物

該類藥物以復合維生素B族、維生素C、維生素E為主。維生素B2參與到人體內碳水化合物、蛋白質、核酸及脂類的代謝與機體氧化還原反應過程中，具有促使細胞生長、促進組織再生的功效，還有助于使黏膜潰爛迅速愈合，并具有保護口腔黏膜和皮脂腺的功效[15]。維生素C呈酸性，能夠刺激腮腺活動，分泌大量呈堿性的溶菌酶唾液以殺菌，并中和口腔的酸性環境。維生素C還可作為活性酶促使口腔潰瘍創面的愈合[16]。維生素E能有效抑制局部過氧化脂質的生成，增強機體免疫功能，有效改善口腔創面的血流循環，促使創面愈合[17]。

3.1.2 抗生素類藥物

在口腔環境中，厭氧菌導致ROU發病的可能性較大，目前臨床治療應用較多的是甲硝唑、替硝唑、慶大霉素、環丙沙星、氧氟沙星、四環素等藥物，主要對細菌、病毒以及真菌的感染進行干預及治療[18]。但同時也有研究發現，一些廣譜抗生素也可以誘發ROU，比如氨芐西林、頭孢氨芐等[19]。甚至還有研究懷疑長期使用甲硝唑及替硝唑也反而會造成口腔菌群紊亂，真菌趁機滋長，從而發生ROU[20]。

3.1.3 皮質激素類藥物

這些治療用藥主要有強的松、地塞米松、氫化可的松等。潑尼松為一線全身治療用藥，主要用于嚴重ROU暴發的急性治療，或對局部治療效果不理想、ROU頻繁發病的患者，它能夠減輕少潰瘍組織的急性損傷，縮短愈合時間。

3.1.4 免疫類藥物

相關文獻研究表明，免疫功能異常是ROU的主要原因之一。T細胞亞群失衡、局部SIgA(分泌型免疫球蛋白A)低表達等免疫學功能異常因素都可導致ROU感染[21]。免疫調節劑是臨床進行機體免疫功能調整的常規用藥，可激活機體免疫細胞，改善機體免疫力，兼有預防和治療作用[22-23]。作為免疫調節劑的氯喹類藥物，能夠發揮阻斷由T細胞抗原體所呈現免疫反應的作用[24]；免疫抑制劑能抑制細胞增殖，如環孢素通過抑制鈣調磷酸酶活性來控制T細胞活化[25]；免疫增強劑，如可促進骨髓多能干細胞轉變成T淋巴細胞的胸腺素，有增強細胞免疫的作用，臨床應用胸腺肽腸溶片治療頑固性潰瘍[26]。此外，由A型鏈球菌培育液提純的α肽甘露聚糖，能夠增強巨噬細胞的吞噬作用，提升骨髓造血干細胞的功能發揮，并加速外周血細胞的增長[27-28]。通過梳理可以發現，治療ROU的化學藥物種類很多，在實際臨床應用中的組合選擇則更多。

3.2 中醫藥物治療

3.2.1 中醫藥物治療的發展概況

傳統的中藥湯劑，具有藥力強、藥效快的優點，是臨床上治療ROU較為普遍的方法，其成分復雜多樣。雖有多靶點、多系統的治療特點，但要闡明其藥效機制具有較大困難。近年來，基于長期臨床實踐經驗，結合現代藥物化學、藥理學、制劑學技術，由中藥/天然藥物分離制備而得到多種活性單體化合物或提取物，也被證明對ROU治療具有明確藥理作用，如白芍總苷、綠原酸、銀杏素、海螵蛸多糖、黃芪多糖等。

3.2.2 中醫藥物成分的療效研究

白芍總苷是由白芍中提取的一組單萜類物質，具有免疫力調節、保腎、護肝、抗炎、抗抑郁和影響細胞增殖等功效[29-30]。孫甲峰[31]、閆鳳霞[32]、張麗等[33]的研究顯示，白芍總苷對口腔潰瘍有較好的療效，且并無明顯毒副作用。

綠原酸為多種中草藥和中藥復方制劑中的主要活性成份，有抗炎、抗氧化和促進愈合的作用。劉錦婷等[34]研究表明，綠原酸可以降低口腔潰瘍大鼠腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，增加血清超氧化物歧化酶的水平，促進口腔潰瘍大鼠迅速愈合。

銀杏素能通過降低口腔潰瘍大鼠紅細胞壓積、纖維蛋白原水平和血液黏度，改善微循環，促進局部物質交換和將有害代謝物質清除，增強口腔潰瘍大鼠T淋巴細胞的免疫功能，抑制與CD8+細胞相關的炎性細胞因子釋放[35]。含銀杏素的中藥方劑能改善ROU患者的血液流變學，增強機體免疫力[36]。

除小分子物質外，中藥中的多糖也被證明具有治療口腔潰瘍的作用。羅江等[37]研究表明，海螵蛸多糖可降低口腔潰瘍患者IL-6及TNF-α水平，有效加快ROU潰瘍瘡面愈合。此外，黃芪多糖在一定濃度范圍內，也能對口腔黏膜的成纖維細胞促增殖作用[38-39]，經黃芪多糖治療后，SD大鼠外周血中T淋巴細胞亞群比例及血清中TNF-α表達水平接近正常，呈現出口腔潰瘍創面加速愈合的現象，并且通過劑量依賴的方式，黃芪多糖還可以改善機體免疫異常狀態。

相比中藥復方制劑而言，單體成分具有更清楚的作用機制，在口腔潰瘍的醫治方面展現出一定的優勢。從現有研究的梳理，可以發現，未來ROU的中醫藥物治療相關研究的側重點應當是中藥有效成分對ROU的藥效機理相關研究。

3.3 中西醫結合藥物治療

西醫療法的基本思路，是針對病癥誘因采用適當化學藥物進行治療，而中西醫結合療法則是針對潰瘍的原因，在延用西醫療法的基本上，加用中醫療法調節體質?；瘜W藥物治療作用機制明確、使用方便，中藥安全性高、辨證靈活，兩者相結合能取長補短。中西醫結合治療可在具體針對病人臨床特征個性化治療的基礎上，采用靶點明確的化學藥物進行干預，達到療效確切、副作用小、安全性高等事半功倍的治療效果。

臨床上常見藥物組合，可見甘草瀉心湯配合維生素B12[40]、維生素C、維生素B2、左旋咪唑[41]；健脾清胃湯聯合氧化電位水含漱[42]；西瓜霜噴劑聯合甲硝唑[43]；雙黃連口服液聯合雷尼替丁[44]；瀉黃湯、六味地黃丸結合常用西藥[45]等。研究表明，白細胞介素-17 (IL-17)、白細胞介素-12(IL-12)、TNF-α等炎癥細胞因子水平的高低可反映炎癥反應的嚴重程度，對ROU發生發展起到重要作用[46]。

中西醫聯合治療ROU通過調節機體炎癥細胞因子的水平，相對于單用西藥或中藥發揮出更好的療效。例如，將復方氯已定與康復新液聯合治療，相比單用復方氯已定組治療口腔潰瘍，能顯著降低患者血清IL-1、IL-6、TNF-α，有效快速改善患者臨床癥狀，并有利于潰瘍面修復和組織新生[47]。將一清膠囊與重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠聯合使用，能明顯上調患者IL-12水平，降低IL-17、TNF-α水平[48]?？祻托乱汉臀鬟涮娑÷摵现委烺OU，主要是通過降低TNF-α、IL-2、C反應蛋白水平及CD8+均下降，升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平[49]，療效明顯高于單用西咪替丁。加味導赤散聯合維生素B12對大鼠ROU動物模型治療有效，二者聯合使用有免疫調節作用，并可能減少IL-6和TNF-α炎性因子水平[50]。

在ROU的藥物療法中，化學藥物治療作用機理明確、使用方便，但對患者身體整體機能的調節方面尚存不足，導致口腔潰瘍病情復發性較高，難以達到長程治療效果。中醫療法具有安全性高、辨證靈活準確等優勢，通過采用辨證施治調節機體免疫失衡狀態，綜合中藥的作用與西藥的功效，促進潰瘍愈合，降低疾病復發率，以達到更優效果和更低副作用。因而，中西醫結合藥物治療是目前治療ROU的最主要方法。

4 局部用藥治療

局部治療遵循消炎、止痛、防止繼發感染、促進愈合的基本原則，將藥品直接作用于病變部位以實現治療目的，具有避免首過效應、血藥濃度平穩、起效快、作用時間長、生物利用度高，以及不良反應少等特點[51]。局部涂敷治療簡單方便，藥物直接作用在潰瘍表面，效果立竿見影，是輕型ROU治療最為常見的治療手段。

4.1 局部涂敷

我國古代名醫曾提出過不少治療口瘡的經典敷劑，如七厘散、冰硼散、青黛散等。隨著現代中藥制劑技術發展，各種含漱液、噴霧、片劑、凝膠劑、膜劑等，均可產生較好的治療和預防過度感染作用，可在保護現有的潰瘍創面的基礎上鎮痛、減輕炎癥，深化活動性潰瘍的治療效果。如精制噴劑桂林西瓜霜，它的主要成分是西瓜霜、紅姜、黃芩、貝母、黃柏、梅片等[52]，諸藥合用能夠起到消炎鎮痛和清熱解毒的功效，還能夠及時有效地改善局部微循環，促使上皮細胞增殖，增強組織細胞免疫力，加快創面愈合，是臨床常用口病、喉病的良藥。北京中醫藥大學的王鴻琳等[53]用艾納香油、大果木姜子油、荷腦制備的抗感染天然植物噴霧劑(金喉健噴霧劑)，具有較強的抗真菌活性。藥理實驗研究表明，該制劑有較強的黏膜腺體修復保護功能，有抗炎、消腫、鎮痛作用，同時對呼吸系統有明顯的保護作用。

4.2 含漱劑

含漱治療是將一些藥材制成沖劑或者水劑，讓患者反復含漱，用于治療口腔或者咽部病變的一種方式[54]。它具備了局部藥物含量高、起效快、使用簡便經濟的特點。如康復新液含漱劑的主要藥用成分是從美洲Falx蟲體中提取的，內含大量多元醇、肽類和多種氨基酸等活性物質，可活血化瘀、養陰生精、促進微循環、抑制細菌蛋白質合成、抗菌、加速創面修復等。該含漱劑是臨床上普遍應用的治療ROU的中藥制劑，既可獨立應用，也可與其他藥劑結合使用，效果均良好[55]。云南白藥含漱劑由三七、冰片、麝香等組成，能夠起到止血、消炎、改善牙齦組織微循環，局具備促成潰瘍組織修復等方面的藥理作用，通過含漱云南白藥含漱劑，可以使藥物與口腔病灶組織充分接觸，提高口腔組織的抗炎和自我修復，從而達到治療口腔相關疾病的目的[56]。

4.3 口含片劑

口含片劑一般將原輔料研磨成細粉后，通過粉末壓片法直接壓片，可對口腔和咽部形成較長期的藥效，具有直接作用局部、持續發揮藥效、見效快等特點[57]?？诤瑒┛稍谕僖旱淖饔孟?，使藥物較長時間與病變部位接觸，從而發揮局部治療作用，殺滅口腔內病毒、真菌、細菌等微生物。其藥效可擴散到軟腭、舌腭弓、咽部等不便用藥的部位，達到治療口腔潰瘍、牙齦炎、慢性咽炎、牙周炎等病癥的目的。國內外廣泛使用的緩解口腔疼痛的非處方藥[58]口含片劑——苯佐卡因含片，是一種酯型局部麻醉劑，能夠在水中充分溶解，有著毒性小、吸收少和穩定性強的特點，可在表層皮膚黏膜使用。另外還有一些口含片劑如西地碘(華素片)，其主要成分為碘分子，活力大，殺菌力強[59]，通過鹵化菌體蛋白殺滅微生物，取得治療功效。

4.4 粘膜粘附制劑

鑒于口腔環境特殊，各種散劑、噴劑、含漱劑等在口腔內停留時間短，且受唾液影響作用在病灶部位的持續時間更短，造成局部有效藥物濃度低，藥效欠佳。膜劑、粘附劑能避免上述弊端，它們通過粘附成分牢固地附著在口腔粘膜上，在一定程度上抵抗了唾液和吞咽的清除功能。膜劑、粘貼劑、緩釋劑是近年來發展的治療口腔潰瘍的藥物新劑型[60]。當前醫學界主要的粘模粘附制劑有以下一些分類：

4.4.1 口瘡寧膜屬于新式的雙層結構藥膜

具體成分包含樟柳堿、潑尼松、四環素和可卡因等?？诏弻幠げ捎盟帉蛹铀櫲诤闲纬扇苣z，直接貼敷于黏膜表層，從而持續釋放膜內藥物，一方面可以使損傷部位得到機械性保護，從而緩解口腔潰瘍癥狀，改善局部微循環，促進創口愈合[61]。

4.4.2 醋酸地塞米松(dexamethasone acetate，DA)雙層貼膜

DA是人工合成的糖皮質激素的長效制劑，病損面貼膜后部分藥物被黏膜組織吸收，進而抑制炎性細菌、巨噬細胞和白血球在發炎部位的聚合、溶酶體的釋放、炎癥時化學中介物的合成和釋放，減輕病變部位紅腫熱痛，促使炎癥早期愈合。同時貼膜后使病損面與外界環境隔離，對食物摩擦、溫度變化和辛辣食物的刺激也起到一定的保護作用。劉國勤等用隨機單盲法證明了醋酸地塞米松雙層貼膜對治療ROU的有效率為96.1%[62]。

4.4.3 復方硫酸新霉素溫敏凝膠

其主要藥物成分有硫酸新霉素、醋酸地塞米松、鹽酸達克羅寧、維他命E、冰片等，包含消炎類、激素類、止痛類、營養支持類藥物[63]。這些藥物以具有良好的組織相容性溫敏凝膠為載體，長時間作用于潰瘍面，具有儲存、緩釋、防止藥物受環境影響等作用，提高了藥物利用率。該制劑還能減少因吞咽進入胃腸道引起的不良反應。類似制劑還有復方甘菊利多卡因凝膠、歐柏寧凝膠、甘美達凝膠等[64]。

4.4.4 鹽酸羅哌卡因-氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片

鹽酸羅哌卡因親水性較強、脂溶性低，加之其較好的血管收縮作用，有利于藥物的局部滯留，是一種較理想的局部麻醉藥[65-66]。氨來呫諾有加速愈合口腔潰瘍、鎮痛消炎和預防復發的效果，很多國家和地區將氨來呫諾作為治療口腔潰瘍的首選和標準藥品[67-69]?？谇粷兊囊痪€藥物氨來呫諾和局部麻醉藥鹽酸羅哌卡因進行復方組合施藥，可以構成新穎的速釋緩釋雙層片劑型藥物，使藥物效果的作用特點得到充分發揮，進而更好地實現快速止痛、加速愈合、抑制復發的臨床效果[70]。

5 與藥物治療相關聯的其他療法

針灸經絡方法是中醫學的重要組成之一，也是實現中醫疾患外治的重要手段。朱永福等人[71]研究發現，針灸治療對ROU也具有一定效果，通過針灸一方面能夠宣散局部氣血，另一方面還能夠使得機體獲得調節治療效果。ROU的針灸治療法分為針刺法、放血療法、穴位注射法以及穴位敷貼法等，治療有效性均>90%[72]。針灸、中藥復方可以協同起效，二者相互滲透，提高各自的臨床療效。目前針灸療法越來越被國際醫學同行所接受，因此深化針灸療法對ROU的治療也是未來的研究增長方向之一。

物理療法治療ROU近年來也受到學界的關注。該療法以起效快、可促進潰瘍愈合為優勢，且治療方便，無任何不適感。如今物理療法治療主要有在結合藥物使用的同時，采取超聲霧化治療、微波治療、毫米波治療和激光治療等。就研究的聚焦程度看，激光治療的相關研究較為充分[73]。Wagner等[74]采用實驗的方法評價了不同功率密度輸出的LPT(激光光療)對口腔潰瘍治愈的效果：將72只大鼠隨機分為3組，分別用0 J/cm2激光、4 J/cm2激光和20 J/cm2激光進行照射，并分別記下第1、5、10、14天潰瘍愈合面積及組織病理的變化。結果顯示，LPT能夠加速腔潰瘍愈合的過程，還能夠促進黏膜愈合和上皮再生的進程，其中4 J/cm2的激光療效要優于20 J/cm2的激光。Anand等[75]給兩位輕型的口腔潰瘍患者采用940 nm激光二極管進行了低強度激光療法治療，結果這兩名患者的潰瘍病變均在3～4 d內愈合，說明低強度激光療法也是治療輕型口腔潰瘍的有效手段。刷牙治療也是最新的ROU治療方法之一，這種療法采用經過改裝的能發射超聲波的牙刷產生低強度的超聲波，用這種要刷每天刷2次牙，每次3 min左右，能夠有效針對潰瘍創面，刺激纖維細胞、巨噬細胞和血管的增生，加速肉芽組織成長，促進創面愈合。由以上梳理發現，物理治療主要采取的是西式手段，如何在西式物理治療中融入中醫藥手段，也應當是未來的研究方向之一。

6 總結與展望

ROU發病機理較為復雜，臨床治療一般以促進局部口腔潰瘍創面愈合并緩解疼痛為主，治療原則一般是對癥下藥，在此基礎上通過調節免疫力、改善其他癥狀，達到降低復發次數、緩解患者疼痛、縮短治療時間為目前主要的治療目標。因ROU的病因多樣、現有的治療方法并不能完全實現快速根治的臨床效果。中醫對ROU認識較早、辨型多樣，對病機認識更重視患者個體差異性，是亟待深入開發的ROU治療資源。首先中醫在治療ROU上具有很多優勢，尤其是中、西藥的結合治療，在分析洞察患者全身健康狀況的基礎上，綜合運用“生物-心理-社會醫學”模式，對患者實施合理的治療與干預，完全可以取得較為理想的治療效果。其次要深入發掘中醫藥在ROU治療中的藥理過程，找到深層次的治愈機理，形成理論和實踐的貫通，加速中醫藥治療的現代化程度。最后要強調中醫循證醫學深入開發中醫治療臨床價值，綜合利用現代醫學技術手段，針對性地開展高質量、大樣本的隨機對照試驗，以獲得更可靠的系統性中醫治療ROU臨床證據，有利于對致病機制的探索和藥物的開發。