無癥狀高尿酸血癥患者尿酸鹽晶體致病性相關因素研究進展

鐘揚?王麗娟?汪遠莉?李涯松

【摘要】 無癥狀高尿酸血癥（AH）是以血清尿酸水平升高為特征的一種代謝性疾病。當血清尿酸水平超過飽和值后，尿酸鹽晶體就會析出并沉積在關節滑膜、軟骨及腎臟等組織誘發急性炎性反應。尿酸鹽晶體是用于診斷痛風的金標準，但并非所有尿酸鹽晶體沉積的AH患者最終都會發展為痛風。尿酸鹽晶體沉積最終是否會引起痛風發作取決于尿酸鹽晶體相關致病性基因、機體的免疫狀態、軟骨損傷以及滑液環境等多重因素的共同作用。明確尿酸鹽晶體在AH發展為痛風過程中的致病性相關因素及其觸發機制，能為AH患者中痛風高危人群的早期篩查、分層管理及個體化治療提供依據。

【關鍵詞】 尿酸鹽晶體;無癥狀高尿酸血癥;致病性;相關因素

Research progress on related factors of pathogenicity of urate crystals in patients with asymptomatic hyperuricemia Zhong Yang△， Wang Lijuan， Wang Yuanli， Li Yasong. △The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053，China

Corresponding author， Li Yasong， E-mail： lysong2@163.com

【Abstract】 Asymptomatic hyperuricemia（AH）is a common metabolic disease characterized by elevated serum concentrations of uric acid. When the serum uric acid exceeds the concentration threshold， urate crystals will crystallize and deposit in the synovium， cartilage and kidney to induce acute arthritis. Although urate crystals are the gold standard for the diagnosis of gout， not all patients with urate crystals deposition eventually develop gout. Whether urate crystal deposition will eventually cause the attack of gout depends on the joint action of multiple factors， such as urate crystal-related pathogenic genes， immune status， cartilage damage， synovial fluid environment and so on. To identify the pathogenic factors and trigger mechanism of urate crystals in the process of AH developing into gout， it can provide a basis for early screening， stratified management and individualized treatment of gout in patients with AH.

【Key words】 Urate crystals;Asymptomatic hyperuricemia;Pathogenicity;Factors

無癥狀高尿酸血癥（AH）是以血清尿酸水平升高且無尿酸鹽晶體沉積的癥狀與體征為特征的一種代謝性疾病。當血清尿酸水平超過飽和值后，尿酸鹽晶體就會析出并沉積在關節滑膜及軟骨等組織導致急性炎性反應和痛風石形成，甚至可出現關節畸形、殘疾等。尿酸鹽晶體沉積在泌尿系統可引起腎結石、輸尿管結石，甚至可引起腎功能損傷[1]。尿酸鹽晶體形成是痛風發作的必備條件，但并非所有的尿酸鹽晶體沉積都可導致急性痛風性關節炎的發作[2]。痛風性關節炎的發作除了與尿酸鹽水平、pH值、溫度有關外，還可能與尿酸鹽晶體相關的其他觸發因素有關，如基因、免疫狀態、軟骨損傷和滑液環境等。因此進一步探討尿酸鹽晶體在AH發展為痛風過程中的致病性相關因素及其觸發機制，對AH患者中痛風高危人群的早期篩查、分層管理及個體化治療具有重要意義。本文就尿酸鹽晶體在AH發展為痛風過程中的致病性相關因素及其觸發機制的研究進展做一綜述。

一、異?；虮磉_在尿酸鹽晶體觸發炎癥中的作用

隨著基因檢測技術的不斷成熟，越來越多與高尿酸血癥相關的易感性基因被發現，包括影響尿酸生成、尿酸排泄與炎癥信號傳導等相關基因。目前較多的研究者報道了基因變異會影響尿酸的生成與排泄，然而基因變異在炎癥信號調控方面的研究仍較少見。痛風發生炎癥反應的主要途徑是尿酸鹽晶體刺激巨噬細胞活化，從而進一步激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NLRP3）炎癥小體，促進炎性細胞因子IL-1β的成熟與分泌，募集大量中性粒細胞通過變形透過毛細血管基底膜趨化到尿酸鹽晶體所在部位，引起炎癥級聯反應[3]。在這個尿酸鹽晶體啟動的炎癥級聯反應過程中，多種基因參與了炎癥反應的發生發展及調節過程。PPARGC1B基因是一個與痛風有關的錯義突變基因，其在尿酸鹽晶體刺激下編碼PGC1β的轉錄抑制因子，主要功能是共激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）以維持線粒體的生物發生[4]。線粒體的生物發生與線粒體DNA拷貝數相關聯，且PPARGC1B基因在NLRP3炎癥小體誘導的炎癥反應中起到重要作用[5]。2018年Gosling等[6]進行的一項研究表明，線粒體DNA拷貝數減少可能與痛風患者中尿酸鹽晶體沉積及其引發的炎癥反應有關。因此，PPARGC1B基因通過影響線粒體DNA表達，促使尿酸鹽晶體的沉積及炎癥通路的活化，對尿酸鹽晶體的致病性發揮著重要的調節作用。

α蛋白激酶1（ALPK1）基因是位于染色體4q21-31上的一個痛風易感基因。ALPK1可與尿酸鹽晶體相互作用誘導ERK1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化，激活NF-κB通路調節炎癥因子表達[7]。Tu等[8]發現在中國臺灣地區人群中ALPK1與ABCG2、SLC2A9和SLC22A12（又稱

URAT1基因）的聯合作用在痛風發病風險中具有不同的效果，多基因共同變異比單基因變異引起痛風的風險更高。然而，當同時檢測到ALPK1與SLC22A12這2種基因時，痛風發作風險降低。ALPK1過表達會降低腎臟中SLC22A12 rs3825016的表達，從而下調URAT1蛋白的表達以阻止尿酸重吸收[9]。ALPK1單基因對尿酸鹽晶體的致炎作用發揮著促進作用，而與其他相關基因聯合作用時，尿酸鹽晶體的致炎作用因其聯合的基因不同而不同。因此，通過檢測與尿酸鹽晶體有關的致病性基因可以篩查AH患者中痛風的高危人群;而多種基因聯合作用可能是影響痛風發作的關鍵因素，進一步探討各種基因聯合作用的效應及機制，可為AH患者的痛風預測及個體化治療提供依據。

二、免疫活化在尿酸鹽晶體致病中的作用

在痛風性關節炎患者有尿酸鹽晶體沉積的局部組織中可觀察到CD20+B淋巴細胞的浸潤，尿酸鹽晶體可觸發B淋巴細胞受體信號的傳遞，從而產生Ig[10]。2002年Landis等發現在急性痛風發作患者的滑液中分離出來的尿酸鹽晶體表面通常有Ig包裹，這些Ig黏附在尿酸鹽晶體表面促進尿酸鹽晶體結構的穩定及尿酸鹽晶體二次成核的過程。尿酸鹽晶體在關節滑液或組織中帶強烈負電荷，而血漿中的Ig帶正電荷，尿酸鹽晶體與Ig以氫鍵或者靜電形式結合在一起。Ig Fab部分吸附在尿酸鹽晶體表面，而其Fc部分與B淋巴細胞受體結合形成免疫復合物促進抗原提呈細胞（APC）的激活和尿酸鹽晶體的吞噬，從而進一步誘導炎癥反應的發生。有研究表明，Ig黏附在尿酸鹽晶體上是以劑量依賴性的方式促進尿酸鹽晶體形成，且其水平隨著炎癥的消退而下降[10]?？耿蛐湍z原蛋白（CⅡ）抗體會在軟骨損傷的情況下產生，Kim等[11]發現，影像學有痛風石或骨侵蝕表現的痛風患者血清中抗CⅡ抗體水平高于無影像改變的痛風患者，這表明抗CⅡ抗體陽性患者可能更易出現痛風石與骨侵蝕的放射學改變，這種抗體可能在痛風炎癥的持續過程中發揮著作用。因此，痛風發作與尿酸鹽晶體的免疫活化密切相關，機體不同的免疫狀態可能對AH患者的痛風發病有一定程度影響。

三、軟骨損傷在尿酸鹽晶體形成及炎癥反應中的作用

近來的研究表明，骨關節炎的軟骨損傷與痛風中尿酸鹽晶體形成之間存在關聯[12]。關節軟骨主要是由軟骨細胞和細胞外基質組成，其中細胞外基質中含有豐富的膠原纖維和蛋白多糖，且健康的細胞外基質主要由CⅡ組成。Chhana等[13]研究發現，高尿酸血癥患者的軟骨勻漿可以促進尿酸鹽晶體的形成以及尿酸鹽晶體誘導的炎癥反應，這項研究中，在人軟骨勻漿中生長的尿酸鹽晶體增加了IL-8的釋放。IL-8是一種中性粒細胞趨化因子和炎性細胞因子，其可以將中性粒細胞趨化至關節腔內，從而放大尿酸鹽晶體誘導的痛風性關節炎的發作。

痛風的發作是痛風石上微小尿酸鹽晶體的脫落或新尿酸鹽晶體的形成引起的，而不是早已經形成的、結構穩定的尿酸鹽晶體。Chhana等[13]研究表明，在人軟骨勻漿中形成的尿酸鹽晶體結構體積小。同樣地，一項體外研究顯示CⅡ中生長的尿酸鹽晶體雖然不能引起IL-8的釋放，但是會導致較小的尿酸鹽晶體形成[11]。因此，在軟骨損傷的情況下更易引起急性痛風性關節炎的發作。軟骨蛋白多糖有增加尿酸鹽晶體溶解度和抑制尿酸鹽晶體沉積的作用。當有尿酸鹽晶體沉積的AH或痛風患者出現軟骨損傷時，軟骨勻漿和蛋白多糖滲出至關節腔內影響急性痛風性關節炎的發生。深入研究人軟骨成分在痛風炎癥中的致病機制，可以為針對特定的軟骨成分的靶向治療提供新思路。

四、滑液環境對尿酸鹽晶體致病性的影響

滑液是一種由滑膜細胞分泌到關節腔內的富含蛋白質的液體，它是尿酸鹽晶體沉積和發揮炎癥作用的主要介質，AH患者的關節滑液中可能存在一些與尿酸鹽晶體相關的特異性的炎癥觸發因素。研究顯示，尿酸鹽晶體表面被許多種蛋白質包裹，如載脂蛋白、Ig和HDL等[14]。這些蛋白質已被證實其本身是沒有致炎作用的，只有與滑液中的尿酸鹽晶體結合后，才會起到調控炎癥反應的作用。有研究表明滑液中的蛋白質與尿酸鹽晶體結合后，會誘導炎癥因子IL-1β與IL-8的釋放[14]。然而，Renaudin等[15]研究發現，尿酸鹽晶體表面吸附的蛋白質會降低尿酸鹽晶體誘導巨噬細胞釋放IL-1β的能力。在急性痛風性關節炎發作期間，載脂蛋白A1水平與痛風的嚴重程度呈負相關，其對尿酸鹽晶體誘導的炎癥反應具有保護作用[16]。Scanu等[17]研究表明，HDL在尿酸鹽晶體激活的細胞中具有抗炎作用。載脂蛋白A1與HDL可通過阻斷T淋巴細胞釋放的配體與單核和巨噬細胞的相互作用，從而抑制炎性細胞因子的釋放[18]。而IgG、IgM抗體與尿酸鹽晶體結合后可激活免疫應答促進尿酸鹽晶體形成，從而誘發炎癥反應。因此，可推測尿酸鹽晶體的炎癥潛能因其表面吸附的蛋白質的種類不同而不同，也可能取決于尿酸鹽晶體的某些特定屬性，這些屬性可以通過其表面覆蓋的蛋白質來調節尿酸鹽晶體與細胞之間的相互作用。蛋白質吸附在尿酸鹽晶體表面可調節晶體誘導的ATP的產生和線粒體膜的去極化，從而調控NLRP3信號通路，調節痛風的炎癥反應[19]。

基質金屬蛋白酶（MMP）是一類依賴鋅的蛋白水解酶家族，可由軟骨細胞與滑液細胞分泌，參與降解各種細胞外基質成分[20]。MMP-3在痛風性關節炎的蛋白多糖降解中發揮著重要的作用。有研究證實MMP-3主要分布在滑膜和軟骨表面起著降解蛋白多糖的作用，引起尿酸鹽晶體在滑膜與軟骨表面沉積[21]。近年研究顯示，MMP-3抑制劑UK356618可以通過觸發對MMP-3的抑制來逆轉蛋白多糖的降解，減少尿酸鹽晶體的沉積[22]。通過下調MMP-3 mRNA和蛋白表達來抑制尿酸鹽晶體形成可能是未來預防痛風發作的治療新靶點。關節中尿酸鹽晶體沉積是否會引起痛風性關節炎的發生與關節局部的滑液環境，尤其與滑液蛋白成分密切相關。這預示著未來可以通過調控滑液中蛋白成分治療痛風。當然，這還需要進一步深入研究不同滑液蛋白在痛風性關節炎的發生過程中的作用機制。

五、總結與展望

尿酸鹽晶體是AH進展至痛風的必要因素，但尿酸鹽晶體沉積并不意味著痛風的必然發生，尿酸鹽晶體的致病性受上游相關致病基因的調控，同時與機體的免疫狀態、軟骨損傷以及關節局部的滑液環境等多重因素相關。因此，痛風的防治除了要從源頭上控制血尿酸水平外，進一步探討尿酸鹽晶體致病性相關因素及其致病機制也是重要環節，并對AH患者中痛風高危人群進行分層管理及個體化治療具有重要意義。但目前相關研究尚少，有待進一步深入研究。

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（收稿日期：2021-08-04）

（本文編輯：林燕薇）