來氟米特聯合醋酸潑尼松片治療系統性紅斑狼瘡的效果及安全性分析

陳煜 李碧艷

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬臨床常見病癥，以青年女性較為多見，發病機制臨床尚未明確，多認為與遺傳、內分泌、免疫異常等有一定關聯性，患者臨床多表現為皮膚紅斑、皮膚血管炎、體重下降等癥狀，嚴重影響患者身體健康[1-2]。醋酸潑尼松片為臨床針對SLE患者常用治療藥物，可于一定程度緩解病情，但對部分患者效果欠佳[3]。故仍需聯合其他藥物，以提高療效。來氟米特屬新型免疫抑制劑，可抑制機體二氫乳清酸脫氫酶活性，調節機體免疫力，效果顯著。另有研究發現，miRNA基因可參與SLE發生、發展[4]。但目前臨床關于來氟米特聯合醋酸潑尼松片能否通過調節機體MiRNA基因相對表達量而緩解病情鮮有報道?；诖?，本研究選取廈門大學附屬第一醫院114例SLE患者，旨在從療效、安全性、MiRNA基因相對表達量等層面分析來氟米特聯合醋酸潑尼松片應用價值，分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月-2020年8月本院114例SLE患者。納入標準：符合SLE相關診斷標準；非重度活動期；無嚴重風濕??；伴皮膚紅斑、皮膚血管炎、體重下降等癥狀。排除標準：嚴重惡性腫瘤；依從性差；嚴重器質性疾??；過敏體質；認知功能不全；精神疾病史；妊娠、哺乳期女性。按隨機數字表法分成聯合組（n=57）、常規組（n=57）。其中聯合組男18例，女39例；年齡28～49歲，平均（39.36±4.29）歲；病程3個月～4年，平均（2.04±0.63）年。常規組男16例，女41例；年齡29～51歲，平均（40.21±4.52）歲；病程3個月～5年，平均（2.11±0.67）年。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本次研究經醫院倫理委員會批準，患者知情并簽署同意書。

1.2 方法

常規組：接受醋酸潑尼松片（山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司，國藥準字H20033023）治療，初始劑量：0.5～1 mg/kg，口服，1次 /d，而后逐漸增加劑量至10 mg/kg，1次/d。聯合組：于常規組基礎上予以來氟米特片（福建匯天生物藥業有限公司，國藥準字H20050175）治療，前3 d，50 mg/次，口服，1次/d，自第4天起，將劑量調整為20 mg/次，1次/d。兩組持續治療6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效，療效評估標準，兩組均于治療6個月后實施療效評估，顯效：臨床癥狀基本消失，24 h尿蛋白等實驗室指標復常，SLE疾病活動指數（SLEDAI）顯著降低；有效：臨床癥狀、實驗室指標明顯改善，SLEDAI有所降低；無效：未及上述標準[6]?？傆行?（有效+顯效）/總例數×100%。（2）SLEDAI評分：評價兩組治療前、治療3個月及治療6個月的SLEDAI評分，SLEDAI評分標準為0～4分基本無活動；5～9分輕度活動；10～14分中度活動；≥15分重度活動。（3）免疫功能指標：檢測兩組治療前、治療3個月及治療6個月的CD4+、CD4+/CD8+水平，取晨空腹靜脈血4 ml，室溫凝固，以 3 000 r/min 的轉速離心 10 min（半徑=10 cm），分離取上層血清，克曼庫爾特提供的FC500型流式細胞儀檢測CD4+、CD4+/CD8+水平。（4）血清白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）水平：檢測兩組治療前、治療3個月及治療6個月的血清IL-8、IL-10水平，取晨空腹靜脈血 4 ml，室溫凝固，以 3 000 r/min 的轉速離心10 min（半徑=10 cm），分離取上層血清，以酶聯免疫法檢測IL-8、IL-10水平。（5）miRNA-21、miRNA-155相對表達量：檢測兩組治療前、治療3個月及治療6個月的miRNA-21、miRNA-155相對表達量，取晨空腹靜脈血4 ml，室溫凝固，以3 000 r/min 的轉速離心 10 min（半徑 =10 cm），分離取上層血清，采用PCR技術測定，試劑盒購自珠海麗珠生物科技有限公司，以相對定量法計算miRNA相對量表達，以2-△△CT法分析基因相對表達量。（6）不良反應：比較兩組不良反應發生率，包括轉氨酶升高、肺部感染、胃腸道反應、頭痛。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

聯合組總有效率為91.23%，較常規組的75.44% 高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組SLEDAI評分比較

與治療前對比，治療3、6個月兩組SLEDAI評分均下降（P＜0.05）；治療 3、6個月聯合組SLEDAI評分均較常規組低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組SLEDAI評分比較[分，（±s）]

表2 兩組SLEDAI評分比較[分，（±s）]

注：F組間=22.524，P組間＜0.001；F時間=74.992，P時間＜0.001；F組間·時間=36.155，P組間·時間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療3個月對比，P＜0.05；△與常規組同時間點對比，P＜0.05。

組別 治療前 治療3個月 治療6個月聯合組（n=57） 12.38±2.57 6.23±1.26*△ 3.31±0.84*#△常規組（n=57） 11.76±2.54 8.76±1.24* 5.86±1.12*#

2.3 兩組免疫功能指標比較

與治療前相比，治療3、6個月兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均上升（P＜0.05）；治療 3、6個月聯合組CD4+、CD4+/CD8+水平均較常規組高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能指標比較（±s）

表3 兩組免疫功能指標比較（±s）

注：CD4+：F組間=9.087，P組間＜0.001；F時間=26.638，P時間＜0.001；F組間·時間=12.476，P組間·時間＜0.001。CD4+/CD8+：F組間=9.694，P組間＜0.001；F時間=24.113，P時間＜0.001；F組間·時間=12.375，P組間·時間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療 3個月對比，P＜0.05；△與常規組同時間點對比，P＜0.05。

組別 CD4+（%）CD4+/CD8+治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月聯合組（n=57） 28.25±3.11 37.37±3.56*△ 46.82±4.73*#△ 1.39±0.08 1.57±0.09*△ 1.71±0.09*#△常規組（n=57） 29.11±3.35 32.22±3.27* 40.56±4.46*# 1.40±0.07 1.50±0.08* 1.66±0.08*#

2.4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較

與治療前相比，治療3、6個月兩組血清IL-8、IL-10水平均降低（P＜0.05）；治療3、6個月聯合組血清IL-8、IL-10水平較常規組低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較[pg/ml，（±s）]

表4 兩組血清IL-8、IL-10水平比較[pg/ml，（±s）]

注：IL-8：F組間=14.530，P組間＜0.001；F時間=60.632，P時間＜0.001；F組間·時間=26.930，P組間·時間＜0.001。IL-10：F組間=42.424，P組間＜0.001；F時間=121.969，P時間＜0.001；F組間·時間=58.649，P組間·時間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療3個月對比，P＜0.05；△與常規組同時間點對比，P＜0.05。

組別 IL-8 IL-10治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月聯合組（n=57） 0.51±0.19 0.34±0.06*△ 0.25±0.03*#△ 48.33±3.81 31.14±2.63*△ 25.71±1.32*#△常規組（n=57） 0.48±0.20 0.39±0.08* 0.31±0.05*# 47.50±3.80 39.51±2.72* 33.07±1.47*#

2.5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量比較

與治療前相比，治療3、6個月兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量均降低（P＜0.05）；治療3、6個月聯合組miRNA-21、miRNA-155相對表達量較常規組低（P＜0.05），見表5。

表5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量比較（±s）

表5 兩組miRNA-21、miRNA-155相對表達量比較（±s）

注：miRNA-21：F組間=9.333，P組間＜0.001；F時間=98.953，P時間＜0.001；F組間·時間=35.146，P組間·時間＜0.001。miRNA-155：F組間=16.411，P組間＜0.001；F時間=68.833，P時間＜0.001；F組間·時間=25.967，P組間·時間＜0.001。*與本組治療前對比，P＜0.05；#與本組治療 3個月對比，P＜0.05；△與常規組同時間點對比，P＜0.05。

組別 miRNA-21 miRNA-155治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月聯合組（n=57） 1.36±0.12 1.01±0.08*△ 0.94±0.03*#△ 1.63±0.14 1.22±0.09*△ 1.04±0.06*#△常規組（n=57） 1.39±0.10 1.14±0.09* 0.99±0.05*# 1.60±0.16 1.31±0.11* 1.18±0.08*#

2.6 兩組不良反應比較

聯合組不良反應發生率為3.51%，較常規組的15.79% 低（P＜0.05），見表6。

表6 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

SLE屬臨床常見風濕免疫病癥，可引發機體多系統損傷，病情、臨床癥狀復雜多樣，嚴重影響患者生活質量[7]。故臨床應采取有效治療方案，以提高患者生活質量。

臨床針對SLE多采用醋酸潑尼松片治療，經口服進入機體后，可對炎性因子釋放產生一定抑制效果，且能參與破壞免疫活動，抑制免疫母細胞分裂、增殖，降低致敏淋巴細胞活性，發揮免疫調節效果，但臨床實際應用時發現，單一用藥對部分患者效果欠佳[8]。故聯合用藥已勢在必行。來氟米特屬嘧啶合成抑制劑，可降低機體氨酸酶活性，抑制淋巴細胞活化，發揮顯著免疫調節作用[9]。但在醋酸潑尼松片治療基礎上，聯合應用來氟米特能否進一步改善病情，仍有待進一步探究?；诖?，本研究在醋酸潑尼松片基礎上，將來氟米特同步應用于57例SLE患者治療當中，數據顯示，聯合組總有效率為91.23%，較常規組的75.44%高，治療3、6個月SLEDAI評分較常規組低（P＜0.05），與吳文英等[10]研究結果一致，由此可見，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎上，聯合應用來氟米特輔助治療可進一步提高療效，促進病情改善。此外，本研究數據還顯示，治療3、6個月聯合組CD4+、CD4+/CD8+水平較常規組高，血清IL-8、IL-10水平較常規組低（P＜0.05），血清IL-8、IL-10為臨床常用炎性因子指標，其中IL-10屬Th2細胞亞群細胞因子，具有免疫調節作用，其過度表達時，可增加自身反應淋巴細胞，引發機體免疫功能紊亂，而IL-8主要由機體單核細胞分泌，其水平過度表達可進一步損傷機體毛細血管，加重病情[11]。由此可見，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎上，聯合應用來氟米特輔助治療可進一步調節機體免疫功能，減輕炎性反應。原因分析為來氟米特經口服進入機體后，可滲入至淋巴細胞內部，并對核糖體嘧啶合成產生影響，從而誘導淋巴細胞凋亡，發揮顯著抑制免疫應答效果，改善機體免疫功能，調節血清IL-10、IL-8水平。且聯合組不良反應發生率為3.51%，較常規組的15.79%低（P＜0.05），說明，加用來氟米特可進一步降低不良反應發生風險，安全性高。筆者認為，這是由于來氟米特可靶向作用于淋巴細胞，在機體內不會殺滅正常細胞有關，加之患者免疫功能進一步提高，從而可有效減少不良反應發生。

喻少波等[12]發現，miRNA-21、miRNA-155于SLE患者機體中相對表達量較高，可活化BMP信號通路，促進SLE發生、發展。既往，臨床主要從療效、安全性、免疫功能等層面分析來氟米特聯合醋酸潑尼松片治療SLE患者應用價值，鮮有從MiRNA-21、MiRNA-155基因表達方面予以研究。本研究數據中，治療3、6個月聯合組miRNA-21、miRNA-155相對表達量較常規組低（P＜0.05），由此可見，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎上，聯合應用來氟米特輔助治療可進一步調節miRNA-21、miRNA-155相對表達量，可能是控制SLE病情重要途徑之一，但具體機制尚不清楚，后期可作為研究重點，做進一步深入探究。

綜上，在醋酸潑尼松片治療SLE患者基礎上，聯合應用來氟米特輔助治療可進一步提高效果，調節免疫功能及miRNA-21、miRNA-155基因相對表達，減輕炎性反應，減少不良反應發生。