黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性流產的療效評價

焦志紅

摘? 要：目的? 評價給予復發性流產患者黃體酮聯合低分子肝素鈉治療的臨床療效及不良反應發生率。方法? 選取2019年6月～2020年12月高唐縣婦幼保健院收治的82例復發性流產患者為研究對象，依據隨機數表法分為對照組與觀察組，每組41例。對照組患者給予黃體酮肌肉注射治療，觀察組患者加行低分子肝素鈉注射治療。對比兩組患者的凝血指標、激素水平、不良反應、妊娠結局。結果? 治療后，觀察組患者的纖維蛋白降解物（FDP）、D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）及P-選擇素指標均低于對照組，雌二醇（E2）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）及孕激素水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應總發生率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者的足月分娩率高于對照組，流產率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的早產率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 黃體酮聯合低分子肝素鈉治療應用于復發性流產患者的治療中，保胎及足月分娩存活率較高，不良反應均可耐受，凝血功能及激素水平改善顯著，相較于僅應用黃體酮肌肉注射治療而言，有效性更高。

關鍵詞：復發性流產;黃體酮;低分子肝素鈉

中圖分類號：R714 文獻標識碼：A 文章編號：文章編號：1009-8011（2022）-5-0-04

復發性流產是指性伴侶保持不變的情況下，發生自然流產的次數不少于3次的癥狀[1]。反復性流產易增加患者子宮內膜受損的概率，致使其內膜變薄，甚至粘連，對下次受孕的宮腔、輸卵管及盆腔條件造成影響，增加不孕及再次流產的風險[2]。研究[3]認為，復發性流產患者胚胎發育不良或流產與血液呈現高凝狀態致使胚胎缺血、缺氧有直接聯系，抗凝治療則有助于復發性流產患者妊娠結局改變。低分子肝素具有改善血液狀態、預防血栓形成的作用，黃體酮是天然孕激素之一，具有保胎的功效[4]?；诖?，本研究選取2019年6月～2020年12月高唐縣婦幼保健院收治的82例復發性流產患者為研究對象，就黃體酮聯合低分子肝素鈉治療的臨床療效及不良反應發生率展開探討，以期為相關研究提供參考，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2019年6月～2020年12月高唐縣婦幼保健院收治的82例復發性流產患者為研究對象，依據隨機數表法分為對照組與觀察組，每組41例。對照組患者中，年齡20～41歲，平均年齡（31.72±3.39）歲;體質量48～64 kg，平均體質量（58.67±3.14）kg;孕周5～11周，平均孕周（8.23±2.14）周;流產次數3～6次，平均次數（3.83±0.52）次。觀察組患者中，年齡20～42歲，平均年齡（31.96±3.57）歲;體質量49～65 kg，平均體質量（58.86±3.32）kg;孕周5～12周，平均孕周（8.36±2.21）周;流產次數3～7次，平均次數（3.94±0.71）次。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）?；颊呔鶎Ρ狙芯恐椴⒑炇鹬橥鈺?，本研究經高唐縣婦幼保健院醫學倫理委員會批準后開展。

1.2? 納入與排除標準

納入標準：①符合《婦科疾病診斷標準》[5]中復發性流產診斷;②入院均表現不同程度出血、腹部疼痛等癥狀;③經超聲影像學檢查顯示宮內妊娠且胚胎發育與停經信息相符;④纖維蛋白降解產物經血栓性檢測顯示大于5.0 μg/mL;⑤無認知、交流溝通障礙，可配合此次研究。

排除標準：①合并惡性腫瘤、慢性感染性疾病及重大臟器病變程度嚴重者;②男方精液、女方子宮結構或一（雙）方染色體異常者;③化學物質及放射線密切接觸者;④1個月內使用激素、抗凝藥物治療者;⑤存在宮腔不良操作及剖宮產既往史者;⑥合并精神系統障礙，依從性差者。

1.3? 方法

均囑兩組患者適當延長臥床休息時間，減少地面活動，同時給予維生素（生產企業：山西亨瑞達制藥有限公司，國藥準字H14021482，規格：50 mg）及葉酸（生產企業：石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H13022877，規格：5 mg）等常規治療措施。

對照組患者行黃體酮治療。給予對照組患者黃體酮注射液（生產企業：江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠，國藥準字H32021402，規格：1 mL∶20 mg）治療，給藥方式為肌肉注射，藥物用量依據患者孕酮值。若孕酮值<10 μg/mL，給藥頻率為20 mg/次，1次/d;若孕酮值≥10 μg/mL，則給藥頻率為10 mg/次，1次/d。黃體酮肌肉注射持續給藥至妊娠12周。

觀察組患者行黃體酮聯合低分子肝素鈉治療。在對照組患者黃體酮注射液治療基礎上加行低分子肝素鈉注射液[生產企業：意大利阿爾法韋士曼（ALFA WASSERMANN）制藥公司，國藥準字H20140281，規格：0.4 mL：4250IUaXa]治療，給藥方式為腹壁皮下注射，給藥頻率為0.4 mL/次，1次/d。黃體酮聯合低分子肝素鈉注射液持續給藥至妊娠12周。

1.4? 觀察指標

觀察兩組患者的凝血指標、激素水平、不良反應、妊娠結局。

凝血指標包括纖維蛋白降解物（FDP）、D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）及P-選擇素。分別于治療前及妊娠12周清晨時采集兩組患者5 mL空腹靜脈血，以3 000 r/min的速率進行10 min離心處理，取上層血清保存于-20 ℃的溫度下等待檢測。FDP及D-二聚體以深圳雷杜生命科學股份有限公司生產的型號為RAC-120的自動凝血分析儀通過免疫比濁法進行測定，FIB以凝固法進行測定，P-選擇素以酶聯免疫吸附進行測定。正常參考值為FDP：<5 μg/mL;D-二聚體：<0.2 mg/L;FIB：2～4 g/L。

激素水平包括雌二醇（E2，以放射免疫法進行測定）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）、孕激素。以血常規檢驗進行測定，正常參考值為E2：卵泡期92.0～275.0 pmol/L，排卵期734.0～2 200.0 pmol/L，黃體期367.0～1100.0 pmol/L;β-hCG：0～5 U;孕激素：卵泡期0.6～1.9 μg/L，排卵期2.4～9.4 μg/L，排卵后20.7～102.4 μg/L。

不良反應。觀察并記錄兩組患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、血小板減少、乳房脹痛及瘀斑等不良反應的發生情況，不良反應發生率=（惡心嘔吐+皮疹+血小板減少+乳房脹痛+瘀斑）例數/總例數×100%。

妊娠結局。記錄兩組患者新生兒足月分娩存活、早產存活及流產的情況。足月分娩率=足月分娩例數/總例數×100%，早產率=早產例數/總例數×100%，流產率=流產例數/總例數×100%。

1.5? 統計學分析

采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理數據，計量資料采用（x±s）表示，組間比較行t檢驗;計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組患者凝血指標對比

治療前，兩組患者的各項凝血指標對比，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的各項凝血指標均低于治療前，且觀察組患者的各項凝血指標均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者激素水平對比

治療前，兩組患者的各項激素水平對比，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的各項激素水平均高于治療前，且觀察組患者的各項激素水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者不良反應對比

兩組患者的不良反應總發生率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者妊娠結局對比

觀察組患者的足月分娩率為56.10%，高于對照組患者的足月分娩率29.27%，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者的流產率為17.07%，低于對照組患者的流產率39.02%，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的早產率對比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3? 討論

復發性流產為婦產科常見疾病之一，大部分患者于妊娠12周之前出現流產征兆，為早期復發性流產，個別患者于妊娠12～28周發生晚期復發性流產，均會對患者身心健康造成嚴重影響，且不利于胚胎良好發育[6]。臨床對于復發性流產的病因研究尚未取得統一定論，但感染、內分泌及免疫功能等因素均與其有密切關聯[7]。相關研究[8]指出，血液高凝狀態易導致胎盤組織內血栓形成、纖維蛋白沉積，誘發流產，因此，臨床對于復發性流產患者的治療多采取抗凝、抗血栓等措施。

低分子肝素鈉為新型抗凝藥物，通過肝素解聚產生，由于給藥方式為皮下注射，因此不會分散至乳汁及胎盤，具有較高安全性及抗凝治療應用價值[9]。此外，由于雌、孕激素下降為誘發復發性流產的主要病因，因此，臨床多通過注射黃體酮或口服地屈孕酮調節患者激素水平，進行保胎治療[10]。相關研究[11]指出，黃體酮作為一種天然孕激素，具有增厚子宮內膜、提供胚胎發育所需營養物質的作用，對于受精卵著床及免疫耐受的建立具有積極促進意義，可較好改善患者流產征兆及妊娠結局。但臨床實踐[12]表明，黃體酮單一治療復發性流產患者的有效性仍與理想標準存在較大差異，且長期應用黃體酮治療易增加患者藥物不良反應的發生率，安全性無充足保障。本研究結果顯示，觀察組患者治療期間各項不良反應發生率與對照組相比，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者的足月分娩率高于對照組，流產率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。說明黃體酮聯合低分子肝素鈉治療復發性流產具有較好的治療效果，可提高保胎成功率，促進胎兒良好發育及足月分娩，且無重大不良反應，患者均可耐受。D-二聚體為纖維蛋白降解產物之一，FDP、D-二聚體可反映凝血狀態，兩者水平升高則提示凝血-纖溶系統被激活，血液呈現高凝狀態，FIB可促進血小板聚集以及血栓形成，P-選擇素可反映血小板及血栓狀態[13]。黃體功能不足則易降低孕激素分泌功能，使子宮內膜無法為胚胎發育提供充足的支持，影響胚胎植入及發育進程，增加流產風險[14]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后FDP、D-二聚體等凝血指標均低于對照組，E2等激素水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示黃體酮聯合低分子肝素鈉可較好改善復發性流產患者的血凝狀態，優化激素水平，促進胚胎生長發育。

綜上所述，臨床對復發性流產患者開展治療的過程中應用黃體酮聯合低分子肝素鈉，在提高臨床治療效果、改善患者凝血狀態及激素水平免疫功能等方面較僅用黃體酮治療而言具有更大優勢，值得臨床應用。

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