《中醫方劑大辭典》含斑蝥方劑的用藥規律分析*

王曉翠 魏彥寧 牛 陽

斑蝥，別名“斑貓”“螌蝥”“螌蛩”“斑蠔”等，為芫青科昆蟲南方大斑蝥(MylabrisphalerataPallas)或黃黑小斑蝥(MylabriscichoriiLinnaeus)的全蟲，其味辛性熱、有大毒，歸肝、胃、腎經，有破血逐瘀、散結消癥、攻毒蝕瘡的功效，可用于治療癥瘕、頑癬、瘰疬、癰疽不潰、惡瘡死肌[1]以及經閉、痛經、肝炎等疾病[2]。斑蝥素是斑蝥的有效成分也是其毒性來源，無論內服或外用，稍有不慎極易發生急、危、重性中毒反應[3]；而斑蝥素衍生物合成制劑如去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、甲基斑蝥胺等雖毒性降低，但仍存在消化道不良反應及肝腎毒性[4,5]。由此可見，斑蝥及其制劑的安全性是導致其臨床使用范圍受限的主要原因。故本研究以“減毒增效”為出發點，收集、整理《中醫方劑大辭典(第4冊)》[6]中含斑蝥方劑并分析其用藥配伍規律，為斑蝥的臨床合理應用提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 方劑篩選以《中藥大辭典·下冊》[2]中所列斑蝥及其別名為檢索詞，由2名人員進行分別檢索并篩選出藥物組成中包含斑蝥的方劑，排除方名不同但組成、功效、用藥途徑相同或相近的方劑，獲得236首方劑，并對其進行二次篩選，得到154首藥物組成≤10味的方劑。

1.2 方劑整理和錄入將236首方劑按照編號、方名、方源、組成、功效、主治、炮制方法、用法、用藥途徑的順序依次錄入Microsoft Excel 2019工作表中，建立數據庫。參照《中藥大辭典·下冊》[2]對中藥名稱進行規范和統一，如“斑貓”“螌蝥”統一為“斑蝥”“剛子”“江子”統一為巴豆等。再將二次篩選得到的154首方劑錄入中醫傳承輔助平臺(V 2.5)。

1.3 數據分析分別對236首方劑用藥途徑、劑型、主治疾病以及斑蝥的炮制方法、特殊用法(取其氣而不用其質)進行頻數統計。再運用中醫傳承輔助平臺的“基本信息統計”和“方劑分析”功能，分別對154首含斑蝥的內服(90首)、外用(64首)方劑進行藥物頻次統計和組方規律分析。軟件中的“支持度個數”表示某個AB藥物組合同時出現的頻次(支持度個數=方劑數量×支持度，支持度(%)表示該藥物組合同時出現的概率)，“置信度”表示當A藥物出現時B藥物同時出現的概率(參數越接近1，A出現后B出現的幾率越高)[7]。由于本研究所涵蓋的藥物數據集分布相對分散，故設置置信度為0.6，篩選出支持度個數為5、支持度為6%(表示90首內服方劑中至少出現5首含某個斑蝥配伍組合的方劑，占該內服方劑總數的6%)的內服方劑和支持度個數為7、支持度為11%(含義同上)的外用方劑，對其進行用藥規律的網絡化展示。

2 結果與分析

2.1 含斑蝥方劑用藥途徑、劑型、制備輔料及主治疾病分布在236首含斑蝥方劑中，內服方劑149首(63.14%)，外用方劑84首(35.59%)，內服外用均可方劑3首(1.27%)。除外用方劑中的斑蝥酊(《中醫皮膚病學簡編》)和斑蝥膏(《醫事啟源》)2首單方外，其余234首均為復方。內服方劑劑型以丸劑、散劑為主，其中絕大多數方劑以鹽湯、溫酒、糯米粥等調服送下而非煎服，蜜、面、醋、酒依次是丸劑常用的制備輔料；外用方劑劑型除涂擦、貼敷等常規用法外，還可納陰戶、纴于疔瘡內和鼻中嗅，劑型以散劑、膏劑、酊劑及浸劑為主，油常用來調敷散劑，豬脂、臘脂常用于制作膏劑，酊劑及浸劑制備溶劑以酒或酒精、醋多見。內服、外用方劑的劑型及制備輔料與《中華人民共和國藥典·一部》[1](以下簡稱《中國藥典》)基本保持一致。以用藥途徑區分含斑蝥方劑主治疾病(頻數≥10)，內服方劑多用于治療體內外腫塊性疾病(如瘰疬、疝氣、癥瘕積聚、痰核、疙瘩)、傳染性疾病、瘡瘍諸瘺等皮膚病、婦科諸疾和急性疼痛；外用方劑多用于治療癬病、瘡瘍等皮膚病，含斑蝥方劑多用于治療實證性疾病，與《毒性本草類纂》[8]中所言“取其以毒攻毒，然惟實者可用”一致。見表1。

表1 不同用藥途徑的含斑蝥方劑的主治疾病頻數分布(頻數≥10)

2.2 斑蝥的炮制和特殊用法236首方劑中，明確記載斑蝥入藥制備輔料或方法的方劑有105首，包括94首內服方劑和11首外用方劑。內服方劑以使用斑蝥炮制品為主，占比97.87%，其中67首明確記載了斑蝥炮制的輔料和方法，有25首方劑僅記載了炮制方法；外用方劑中記載斑蝥入藥品種和炮制方法的方劑僅有11首?！豆沤襻t統大全》指出斑蝥“用炒米以奪氣”，故無論內服或外用，糯米拌炒是斑蝥炮制的主要方法，這也是《中國藥典》[1]所記載的斑蝥唯一的炮制方法。使用斑蝥生品入藥的內服方劑有內消散(《萬病回春·卷八》)以及救生散(《外科正宗·卷四》)，外用方劑僅有僵蠶散(《圣濟總錄·卷一三七》)。見表2。

表2 105首方劑中斑蝥炮制輔料和方法分類

2.3 斑蝥的特殊用法149首內服方劑中，有22首方劑涉及斑蝥的特殊用法。除立神丹、止痛丸2首方劑中斑蝥是“氣、質同用”外，其余20首方劑均為“取斑蝥之氣而不用其質”，此種用法多用于治療疝氣。見表3。

表3 22首內服方劑中斑蝥“取其氣而不用其質”用法分布

2.4 154首含斑蝥方劑的藥物配伍規律分析236首方劑中藥物組成≤10味的方劑占比超過60%，故在此基礎上排除單方、藥物組成相同的復方以及方劑中明確指出“去斑蝥不用”的內服、外用方劑，篩選出154首方劑進行藥物配伍規律分析。

2.4.1 不同用藥途徑方劑中與斑蝥配伍的藥物頻數分析154首含斑蝥方劑中，90首內服方劑涉及159味藥，麝香的出現頻數最高；64首外用方劑涉及107味藥，巴豆是最為常見的配伍藥物。見表4。

2.4.2 不同用藥途徑的含斑蝥方劑的配伍規律運用中醫傳承輔助平臺分別對90首內服方劑和64首外用方劑進行藥物配伍規律分析的網絡化展示。見圖1、圖2。

表4 不同用藥途徑方劑中與斑蝥配伍的藥物頻數分布(≥10)

3 討論

現代藥理學研究證實斑蝥素具有抗腫瘤、升高白細胞以及增強機體免疫、抗纖維化和抗氧化損傷的作用[9]。目前斑蝥及其制劑研究多集中在輔助治療原發性肝癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的臨床療效觀察和藥理機制研究[10]。除此之外，有少數文獻報道將其用于治療狼瘡性腎炎、乙肝肝硬化、慢性支氣管炎、尖銳濕疣、面癱等疾病[11-15]。由此可見，無論內服或外用，古今運用斑蝥治療實性病為主，但現代使用斑蝥制劑所治療的疾病譜明顯縮窄。斑蝥的內服用藥方式也由傳統的炮制品與他藥配伍后入丸散劑轉變為以斑蝥衍生物合成制劑(如去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺等)以及含斑蝥中成藥(如復方斑蝥膠囊)為主；外用用藥方式除涂擦、貼敷外還增加了靜脈注射(如含斑蝥提取物的艾迪注射液和含斑蝥衍生物制劑班寧注射液)。上述含斑蝥衍生物制劑的開發和應用正是利用現代科技手段，為達到斑蝥“減毒增效”目的的具體實踐，但肝腎功能不全者仍需慎用[16]?；蛟S可以從《中醫方劑大辭典(第4冊)》[6]中含斑蝥方劑的組方用藥分析中獲得臨床使用斑蝥及其制劑“減毒增效”的一些啟示。

圖1 含斑蝥內服方劑常用藥物組合關聯性網絡

圖2 含斑蝥外用方劑常用藥物組合關聯性網絡

盡管目前尚未見到針對具有解斑蝥毒作用的某種食物或藥物的系統研究，但通過查閱資料發現，鹽、糯米、大豆、豬膏、甘草、生雞蛋清等均有解斑蝥毒的作用，如“斑蝥毒，用豬膏、大豆汁、戎鹽、藍汁及鹽湯煮豬膏及巴豆并解之”(《本草經集注》)、“稻米能行營衛中血積，解斑蝥毒”(《本草綱目》)、“其中毒者……急以生雞子清三四枚灌之”(《種福堂公選良方》)，清代醫書《驗方新編》及《家用良方》中也收載了用甘草膏、六一散解斑蝥毒的簡便方[17，18]。這在斑蝥“減毒”方面提供了一些研究思路。

徐靈胎云：“凡藥之用，或取其氣……或取其質……各以其所偏勝而即資之療疾”[19]。斑蝥為大毒之品，內服安全窗極窄，“取其氣不用其質”是一種特殊的、安全性較高的“減毒”方式。此法可用于治療以氣滯為主要病機的疝氣、瘰疬、積證等，斑蝥與川楝子、茴香、檳榔、石菖蒲等同炒而去其不用，猶為峻劑中之輕劑，借其極厲之氣作為向導，方能沖鋒陷陣、直搗中堅，如2首導氣丸中以斑蝥拌炒檳榔，“下氣者得破氣者而益悍”以“攻發堅壘”[6]即是此理。此外，斑蝥還可與大棗、糯米、何首烏、補骨脂等補益藥同煨、同炒后去其不用，亦是考慮機體正虛的一面，如《靈藥秘方》記載飛龍奪命丹治療婦人月經不行、瘀血作痛或癥瘕痞塊時可加米炒斑蝥內服，但虛弱者去斑蝥單取米用[20]。從理論上來講，斑蝥的這種用法不僅提升了方劑的整體藥效，同時兼顧了人體正氣，尤適用于治療虛實夾雜證。

炮制是減輕斑蝥毒性的重要手段。除 “米拌炒法”外，《中藥大辭典·下冊》[2]記載了將斑蝥于甘草湯內浸泡、曬干后再同米拌炒的炮制方法。古籍中記載斑蝥的炮制方法還有麩炒、面炒、醋煮、牡蠣熬制等。有研究比較了斑蝥生品、米炒、烘制、麩炒、堿制等不同炮制方法對斑蝥素含量的影響，認為堿制法是較為理想的斑蝥炮制方法，但其推廣應用仍需進一步驗證[21]?！吨袊幍洹穂1]中記載斑蝥入藥時還需去除頭、足、翅，本研究中絕大多數方劑中也明確標注如此。有研究表明，頭足翅部位斑蝥素含量低，屬于非藥用部位，而且米炒后該部位的致癌元素含量增高[22]。由此可見，炮制和去除頭足翅是減輕斑蝥毒性的科學方法。

對154首方劑進行藥物配伍規律分析后發現，藥物頻數統計結果以及關聯規則分析結果基本保持一致，即內服與外用方劑中與斑蝥配伍的藥物較為集中，如麝香、巴豆、雄黃、蜈蚣、全蝎、乳香、沒藥等在內服和外用方劑中均有出現。內服方劑可用于治療瘰疬、癥瘕積聚、疝氣、疼痛等疾病，故配伍大黃、牽牛子、輕粉、朱砂、硇砂、僵蠶、穿山甲以逐積攻毒、軟堅散結，全蝎、水蛭、芫青、胡椒、乳香、沒藥、干漆以破瘀散結、通絡止痛，桂心、甘草、黑豆、枳殼以扶正；外用方劑主要用于治療癬病及瘡瘍病，故多配伍硫磺、砒石、白礬、土荊皮、木槿皮以解毒利濕、殺蟲止癢，全蝎、蜈蚣、冰片、蟾酥以搜邪通絡止痛，乳香、沒藥、白及、輕粉以活血斂瘡生肌。網絡化展示，無論內服或外用，藥物組合模式均以含斑蝥藥對形式(即兩階關聯規則)為主，而除斑蝥之外的其他藥物彼此之間交叉配伍并不多見。麝香、巴豆、雄黃是與斑蝥配伍的核心藥物，其中麝香味辛性溫，有活血散結、消腫止痛的功效，“凡氣滯為病者，俱宜用之”且“能蝕一切癰瘡膿”[2]；巴豆味辛性熱，能殺斑蝥毒，“蕩練五臟六腑，開通閉塞，利水谷道，去惡肉”[23]；雄黃味辛苦性溫，“搜肝氣，瀉肝風，消涎積”“治癰疽腐肉”并能“殺百蟲毒”[2]。由此可見，此3藥與斑蝥相須為用，內服可加大破血消癥之力，外用則增強攻毒蝕瘡之功。從組方用藥來看，絕大多數藥物是以“增效”的身份與斑蝥配伍的，其中不乏貴重藥如麝香及毒性藥如雄黃、巴豆、硫磺、輕粉、干漆等，臨床已極少使用。取而代之的是對中藥提取物或中藥復方協同斑蝥“增效”作用的研究，如動物實驗表明艾迪注射液中的人參、黃芪、刺五加提取物能調節腫瘤細胞和正常細胞凋亡相關蛋白的表達，對斑蝥提取物有一定的“增效”作用[24]；臨床觀察也表明中藥復方(健脾扶正湯加減)和中藥提取物制劑(復方苦參注射液)聯合復方斑蝥膠囊可以增強腫瘤患者免疫功能[25，26]。

綜上，本研究以探尋斑蝥“減毒增效”的用藥配伍規律為出發點，對《中醫方劑大辭典(第2冊)》[20]中含斑蝥方劑進行全面分析，旨在從該類方劑的用藥途徑、制備方法、主治疾病、藥物配伍規律以及斑蝥的特殊用法、炮制方法等方面獲得斑蝥“減毒增效”的啟示，為臨床合理使用斑蝥制劑提供理論參考和依據。