含氟芳香族化合物的合成方法與進展

周華東 貝 宏 韓 慶 王 海

(1.浙江衢化氟化學有限公司, 浙江 衢州 324004；2.浙江凱圣氟化學有限公司，浙江 衢州 324004)

0 前言

含氟芳香族化合物應用廣泛，主要用作醫藥、農藥、染料、液晶等精細化工產品的重要中間體。含氟芳香族化合物的獨特性能來源于氟元素，由于氟原子的半徑小，它具有很大的電負性，因此形成的C—F鍵的鍵能遠大于C—H鍵的鍵能，氟原子的引入明顯增強了芳香族化合物的熱穩定性。當氟原子被引入至含氟芳香族化合物時，它的電子效應不僅改變了化合物分子內部電子云密度的分布，而且還影響含氟芳香族化合物內部結構的酸堿性，提高其對細胞膜的脂溶滲透性和溶解度，促進活性成分在體內的吸收和遞送，生理活性增加。因此，含氟芳香族化合物可用作醫藥，具有用量少、毒性低、藥性高、新陳代謝強的特點。在芳香族化合物上引入氟原子的方法有多種，就含氟芳香族化合物合成方法及其最新研究進展進行總結，并對不同合成方法進行比較和評價。

1 含氟芳香族化合物合成方法

含氟芳香族化合物可以通過多種方式合成，主要包括直接氟取代反應、重氮化反應和鹵素交換反應。用氟氣直接對芳烴進行取代，反應會非常劇烈和危險，極其不易控制，該方法不具備合成含氟芳香族化合物的足夠選擇性。氟氣一般通過氮氣稀釋變成氟氮氣，采用XeF2或XeF4作為氟化劑，在極低的溫度下通入芳烴的惰性溶劑中反應。重氮化反應即Balz-Schiemann法[1]，首先形成芳香族化合物的氨基重氮鹽，再將重氮鹽引入氟形成氟化重氮硼酸鹽、氟化重氮磷酸鹽和氟化重氮硅酸鹽，氟化重氮硼酸鹽在氟化鈉或銅鹽存在下可以通過加熱制備含氟芳香族化合物。鹵素交換反應，又稱Finkelstein鹵素交換反應[2]，是指芳香族化合物分子中的鹵素取代基或其他取代基被氟原子取代。該反應早在1936年就被發現，用無水氟化鉀或氟化氫作為氟化劑，取代芳香族化合物中另一個鹵素取代基或除氫形成相應的含氟化合物。

1.1 直接氟取代反應

氟氣(F2)化學性質十分活潑，具有極強的氧化性，大多數有機化合物與氟氣反應會釋放大量的熱量，導致燃爆。為了提高氟氣貯存和反應的安全性，需降低氟氣的化學活性，因此需要用惰性氣體如N2來稀釋F2。Zhou[3]提出采用氟氣體積分數為15%～20%的氟氮氣體直接氟化合成氟苯的工藝。氟氣與苯的氟化反應在微反應器中進行，反應溫度為60 ℃，所生成的產物收集在不銹鋼圓筒中。將包含氟苯產物的混合物進料至冰水中以除去副產物氟化氫，相分離后，精餾得到純度為99.9%(氣相色譜法分析)的氟苯。Zhou等[4]也提出使用包含F2的氟化氣體制備苯甲酸次氟鹽(hypofluorite)衍生物的新工藝，具體制備工藝：將200 g 2-硝基苯甲酸溶解在200 mL CH3CN中(不會被氟化，因為苯甲酸衍生物具有更高的反應性)，在室溫下，向反應混合物中通入68.4 g氟氮氣(氟氣體積分數為20%)，經熱解、分離獲得苯甲酸次氟鹽衍生物。F2/N2作為親電試劑向芳香族化合物引入氟原子，但F2毒性大、反應劇烈等性質限制了其應用。

桑福德等[5]采用磺酰氟(SO2F2)作為氟化試劑合成了5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯，試驗在手套箱內進行，具體氟化方法：在燒杯中加入0.050 mmol 5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯、0.125 mmol四甲基銨2,6-二甲基苯酚鹽和0.200 mmol磺酰氟，再加入溶劑DMF后密封反應，在室溫攪拌反應24 h后，將反應混合物用二氯甲烷稀釋，并加入內標液4-氟苯甲醚。粗制反應混合物經19F NMR(核磁共振氟譜)和GC-MS(氣相色譜-質譜)分析，表明5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯的收率為98%。

1.2 重氮化反應

重氮化反應包括Balz-Schiemann法和HF-重氮化法，通常分兩個階段進行：先重氮化反應，接著氟代脫重氮化。使用氫氟酸這一途徑即HF-重氮化法要求特殊裝置并且應用范圍有限，因為它僅適合于對氟化氫穩定的底物。在無水氫氟酸中使用亞硝酸鈉將苯胺重氮化，所得的氟化芳基重氮鹽經受熱分解處理獲得氟代芳香族化合物。該反應可用于簡單的氟代芳香族化合物的合成，不適合于具有化學不穩定基團(腈、酮等)的氨基芳烴的合成，并要求特殊裝置。

苗雨等[6]提出可以通過在無水氫氟酸中將苯胺加以重氮化，并使所得的氟化芳基重氮鹽經受熱分解處理獲得氟代芳香族化合物如氟苯、3-氟代甲苯。對氟甲苯的合成方法：將50 g對甲苯胺溶解于100 g二甲苯中待用，將500 mL塑料反應釜冷凍降溫至-10 ℃，反應釜中加入150 g無水氟化氫，于-10～-5 ℃下緩慢滴入上述甲苯胺/二甲苯溶液，滴加完畢后，反應液中繼續加入32 g亞硝酸鈉固體，進行重氮化反應。反應完畢后繼續攪拌15 min，反應液靜置30 min，將靜置后的下層重氮液轉移至冷凍的高位槽中保存，待用。反應釜內剩余的有機相攪拌升溫至30～35 ℃，升溫后向有機相中緩慢滴加上述冷凍的重氮液進行分解反應。分解反應后的反應液降溫至15 ℃以下，使反應液分層，將上層的有機相水洗，氨水中和，共沸脫水至無水分逸出，常壓精餾分離，收集115～117 ℃餾分，得到對氟甲苯46.1 g，收率為89.8%。

另一種重氮化方法是在含有鹽酸和亞硝酸鈉的水介質中進行，該氨基芳烴的重氮化所形成的氯化芳基重氮鹽可溶于該介質，添加四氟硼酸鈉或氟硼酸的水溶液會導致所形成的四氟硼酸重氮鹽沉淀。芳烴重氮鹽被其他官能團如鹵素、羥基和氰基取代，稱為Sandmeyer型反應[7]，并已廣泛應用于研究和工業生產。張國富等[8]采用原料3-氯-4-氨基三氟甲苯與鹽酸、亞硝酸鈉進行氨基重氮化反應后，加入氟硼酸生成氟硼酸重氮鹽，經熱裂解制得產物3-氯-4-氟三氟甲苯。具體制備方法：在1 000 mL反應瓶中加濃鹽酸165 mL(含HCl 2 mol)，攪拌滴加3-氯-4-氨基三氟甲苯196 g，45 ℃加熱至溶液完全混溶，然后冷卻至0 ℃，滴加1.1 mol亞硝酸鈉與100 mL水的溶液，滴加過程中保持溫度不超過5 ℃，用碘化鉀-淀粉試紙檢測終點，得到芳胺重氮鹽。另用燒瓶配置氟硼酸溶液，取114 g氟硼酸溶于200 mL的水中至完全溶解，冷卻至0 ℃，在攪拌下倒入制好的冰冷的上述芳胺重氮鹽中，充分攪拌10 min后抽濾晾干，真空干燥，得到芳胺氟硼酸重氮鹽。將所得的275.5 g芳胺氟硼酸重氮鹽和100 g C276哈氏合金顆粒加入至3 L燒瓶中，攪拌加熱至200 ℃進行熱解15 min，熱解過程中用冷凝器進行冷凝并收集餾出物，BF3用熱水吸收，生成的氮氣排入空氣中，餾出物用50 mL飽和氯化鈉溶液清洗2次，再用無水硫酸鈉干燥后進行常壓蒸餾，收集134～138 ℃餾分產品，得無色透明液體175.12 g，收率為88%。

鹵化重氮化代表了一種重要的有機轉化，并且在催化劑Cu(I)存在下通過重氮鹽中間體將芳胺轉化為芳基鹵化物。Ghigo等[9]提出了一種芳香胺通過重氮鹽轉化帶有C—CF3芳烴的方法，采用甘油、鹵化有機物和無機鹽的深度共溶溶劑，作為綠色還原芳烴重氮鹽的有效溶劑，在無金屬基催化劑存在的條件下、在室溫和短時間內反應，無需色譜分離即可獲得純目標產物。

芳香胺重氮化合成含氟芳香族化合物也有其缺點，如芳環上帶有磺酸基時，芳基重氮氟硼酸鹽很難在反應介質中沉淀出來，有時重氮化反應十分劇烈會產生大量的焦油。為了最大程度地減少焦油的形成，Laurent[10]提出在三氟化硼源的存在下氨基芳香族化合物在有機介質中與亞硝化試劑反應，所獲得的重氮鹽在反應介質進行熱處理，從而通過該重氮鹽的分解直接獲得氟代芳香族化合物，而不需要對該重氮鹽進行中間體分離。該文獻公開的間氟代甲苯具體制備方法：-15 ℃的溫度下，在裝有回流冷凝器、熱電偶和攪拌系統的三頸圓底燒瓶中，將間甲苯胺混合液(混合物，溶劑為鄰二氯苯)緩慢滴入BF3·Et2O中，然后在該溫度下緩慢滴入亞硝酸叔丁酯混合液(混合物，溶劑為鄰二氯苯)，100 ℃加熱反應17 min，經氣相色譜法(GC)和19F NMR測定，反應產率為60%。Zhang等[11]提出了一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，具體合成步驟：1)將3,4-二氯-6-硝基甲苯、季銨鹽催化劑、環丁砜和氟化鉀反應得到第一中間體；2)將第一中間體進行加氫催化反應，得到第二中間體；3)將第二中間體與氟化試劑反應成鹽，再與亞硝酸鈉水溶液重氮化反應，得到重氮鹽；4)將重氮鹽高溫裂解得到2,4,5-三氟甲苯；5)將2,4,5-三氟甲苯依次進行鹵化、氰化和水解反應，得到2,4,5-三氟苯乙酸。該方法原料易得，成本較低。

近年來，光催化下的氟化反應因其具有反應條件溫和、污染小等優點引起了廣大科研工作者的關注。Yang等[12]使用低極性或非極性溶劑改善芳基重氮四氟硼酸鹽的熱解和光解，從而在低溫或可見光照射下實現有效氟化。氯苯和己烷作為反應的溶劑，從相應的重氮四氟硼酸鹽得到芳基氟化物，用四氟硼酸或四氟硼酸鈉將重氮鹽溶液轉變成四氟硼酸重氮鹽，加熱與可見光照射相結合有利于芳基重氮四氟硼酸鹽的轉化。

1.3 鹵素交換反應

鹵素交換反應是通過氟化物取代鹵原子，該交換法高度適合于吸電子基位于該鹵素的鄰位和/或對位的氯化(或溴化)底物。相對于Balz-Schiemann氟化法，該方法具有原料來源廣、工藝簡單、易于工業化等優點。

鹵素交換氟化方法合成含氟芳香族化合物雖然僅有短短幾十年時間，但近年來得到了巨大的發展，并很快代替重氮化方法成為合成含氟芳香族化合物的主要工業化方法。田瀚卿等[13]采用氟化鉀、苯甲腈及甲苯，在機械攪拌下加熱，回流，分水，待無水分分離出后打開分水器開關加熱至185 ℃除去甲苯，待無甲苯蒸出后氮氣保護降溫至室溫轉入高壓釜，并加入3,5-二氟氯苯、四(二乙胺基)溴化鏻及硝基苯，升溫反應，常壓精餾得到均三氟苯，收率為70.1%。毛聯崗等[14]在裝有分水器的反應瓶中依次加入氟化鉀、2,4-二氯硝基苯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲苯，升溫攪拌回流分水，待分水結束，打開分水器開關，升高溫度將甲苯完全蒸出，稍冷，將反應混合物轉移至反應釜中，然后加入PEG 6000、催化劑，升溫至140 ℃反應，反應1.5 h后，用精餾柱收集2,4-二氟硝基苯粗品，得到的粗產品經二次精餾得到純度為99%的2,4-二氟硝基苯產品，收率為93%。通過該方法能將廉價易得的多氯代芳烴底物一步轉化為多氟代芳烴，為具有廣泛用途的結構多樣的多氟代芳烴類化合物的制備提供了一種高效的方法。

由于鹵素交換反應通常在幾乎無水的條件下進行，而KF在溶劑或反應物中的溶解度又太小，反應大多是在固-液相界面上進行，KF的粒度大小以及表面狀態就成為氟化反應速率的重要影響因素。李斌棟等[15]提出以KF·2H2O作為原料，利用微波加熱干燥技術制備活性無水KF，可制備結構疏松、比表面積較大的無水KF。以此活性無水KF為原料合成氟代硝基苯，具體合成步驟：向帶有微波發生器的反應器中加入預先干燥過的無水KF 5.8 g，PEG-200 0.58 g，硝基苯15 mL和對氯硝基苯7.88 g，充入氮氣，微波作用下200 ℃攪拌反應1 h后停止反應，冷卻至室溫，過濾出無機鹽，濾液進行GC分析，轉化率為100%，氟代硝基苯的產率為91.1%。該方法采用微波發生器在反應器內部輻射加熱替代傳統的在反應器外部加熱的方法，有利于提高效率。采用密閉的方法防止空氣氧化，減少了產物的高溫焦化。反應中增加氮氣的壓力可以加大反應速率，采用過濾回收副產物，精餾后液相相轉移催化劑和溶劑循環套用，通過補加反應物和氟化劑可以循環使用。與以往的固體相轉移催化劑采用水相結晶回收的方法相比，本方法無廢水產生、成本降低。此外，微波干燥技術還可用于其他氟化試劑的干燥與活化，這些試劑包括氟化鈉、氟化銫等。

鹵素交換反應通常采用高沸點液體作為溶劑，以相轉移催化劑進行催化反應，反應溫度通常在200 ℃。姜鵬等[16]使用鎳催化劑，在季銨鹽的存在下，用無機氟化物取代氯化物，在較低溫度下完成反應獲得氟化物。所用試劑易得，催化劑合成簡單，操作簡便，反應溫度低，反應收率高，用時少，后續步驟簡單。對氟硝基苯具體合成工藝：將0.52 g二氯二-(二環己基膦)合鎳加入250 mL三口瓶中，再加入2.36 g對氯硝基苯，40 mL脫氧二甲基甲酰胺(DMF), 氮氣保護下開動攪拌，使物料溶解，而后再加入l.74 g氟化鉀和0.24 g季銨鹽(四丁基氟化銨)，開動攪拌，氮氣保護下加熱至微沸(150 ℃)，在此溫度下維持8 h后自然冷卻至室溫。過濾固體，液體減壓蒸餾，回收溶劑DMF，得產品對氟硝基苯1.77 g，收率83.7%。

鄧忠漢等[17]公開了一種合成2,6-二氟吡啶的方法，具體合成工藝：在反應釜中加入固體2，6-二氯吡啶，啟動電加熱升溫至90 ℃，使體系完全融化，保溫。開啟機械攪拌，隨后一次性加入氟化鉀和催化劑。打開循環水，繼續啟動電加熱，逐漸升溫至160 ℃，引發反應。保溫反應10 h，冷卻后，加入蒸餾水，分層得水相和有機相。水相經蒸餾除水后，得到氯化鉀鹽副產物，有機相轉移至蒸餾瓶中，微減壓蒸餾收集124～126 ℃餾分，得到2,6-二氟吡啶，分離收率為94%。經氣相色譜檢測，2,6-二氟吡啶的含量為99.3%。

盡管氟化雜環化合物非常重要，但迄今此方面的合成例子較少。Avagyan等[18]報道了一種合成4,7-二氟-1,10-菲咯啉-2,9-二羧酸二酰胺的有效方法，以4,7-二氯-1,10-菲咯啉-2,9-二羧酸作為前體，無水二甲基亞砜為溶劑，氟化銫作氟化劑，將混合物加熱至80 ℃并攪拌均勻，反應完成后將混合物倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，濃縮，并通過柱色譜法純化。

天然的含氟芳香族化合物在自然界中很少見，只能通過化學方法合成，尚未將含氟芳香族化合物描述為天然產物。相比之下，許多合成的含氟芳香族化合物可以是微生物酶的底物，特別是加氧酶微生物，并被轉化為以前未有的含氟化合物，該含氟化合物結構還可進一步通過其他酶系統或通過化學手段進一步改造。微生物酶促反應可合成多功能分子、新型手性和非手性聚合物的單體、手性中間體和一些雜環和α-氨基酸分子。野生型和突變型微生物菌株已被用于將一些含氟芳香族化合物生物轉化為新型氟化產品，如氟酚類物質。Ribbons等[19]描述了微生物酶促轉化合成含氟芳香族化合物，并指出酶促生物轉化的巨大潛力。隨著對高效手性分子合成需求的增加，可通過惡臭假單胞菌JT 103突變株合成手性分子。Rossiter等[20]報道了微生物酶促轉化合成氟化3,5-環己二烯-順式-1,2-二醇-1-羧酸酯的4種異構體和氟苯甲酸酯的3種異構體。

2 結語

芳香族有機氟化物由于其獨特的特性，在醫藥、農藥中具有重要意義，開發的品種也越來越多，其合成方法是目前有機合成的熱點之一。芳香族有機氟化物可以通過多種途徑合成得到，國內外已有許多這方面的報道。芳香族化合物的氟化方法主要有氟取代法、Balz-Schiemann法、Finkelstein法等，如上所述，芳香族有機氟化物各種合成方法均有其優缺點，尋找和開發新的氟化反應面臨挑戰，尤其是高效催化劑和氟化劑的開發。尋找反應條件溫和、選擇性高、污染小的工業化合成方法，也是有機氟化學研究的重要課題。