均勻性校正在顱腦定量磁化率成像中的應用價值評估

甘鳳玲，瞿箏，趙瑋瑋，鐘昊東，李改英，李建奇*

作者單位：1.華東師范大學物理與電子科學學院，上海市磁共振重點實驗室，上海 200062；2.四川大學華西臨床醫學院/華西醫院，成都 610041

磁共振定量成像能夠量化組織某些特定生理參數，可提供形態學評估外的大量組織特定信息，在疾病早期診斷、疾病分期以及預后評估中具有重要價值。定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)采用梯度回波類序列得到相位圖，然后計算得到局部磁場分布圖，再利用場圖與磁化率之間的物理關系來反演出磁化率定量分布圖[1-2]。目前，QSM已廣泛應用于臨床診斷和科學研究[3]，如評估大腦微出血或血腫大小[4]、研究神經退行性疾病大腦深部核團的鐵沉積[5]、區分出血和鈣化[6]、為腦深部刺激手術[7]提供準確和可靠的靶向核團成像等。

在磁共振定量成像中,組織定量參數的準確性至關重要。QSM 重建過程復雜，數據采集策略和QSM重建方案的變化會對磁化率圖像產生不同的影響。先前的研究顯示，不同場強磁共振掃描儀(1.5 T、3.0 T 和7.0 T)[8-11]和單雙極采集[12-13]得到的大腦深部核團磁化率重復性較好，而圖像掃描分辨率[14-15]、掃描覆蓋范圍[16]、不同回波時間[11,17]會對磁化率值有一定影響。而QSM重建的最大挑戰是偶極核在54.7°附近的圓錐面區域存在零點而導致的不適定問題。為了解決這個難題，研究者提出了諸多不同的算法，包括k 空間加權微分法[18]、k 空間閾值相除法[19]、多方向采樣磁化率計算法[20]、形態學偶極子反演法(morphology enabled dipole inversion，MEDI)[21]等，每種算法都各有優缺點。其中MEDI 算法是目前大家廣泛使用的方法，其利用模圖作為先驗信息，可有效抑制磁化率圖中的條狀偽影，并提高圖像在組織邊界處的清晰度，從而大幅提高磁化率圖像質量,但是模圖的信號強度在空間的不均勻性有可能影響磁化率計算的準確性。

均勻性校正是在圖像信號采集之前利用固定體線圈獲得一個低分辨率大視野的圖像，從而獲得不同空間位置的信號強度分布信息，然后利用這個信息去校正圖像以獲得信號相對均勻的圖像?？臻g均勻性校正會對模圖產生影響，在使用MEDI算法時，這種影響可能會映射到QSM圖像中。目前，還沒有報道關注均勻性校正對QSM重建結果的影響。

本研究中，采用20 通道和64 通道頭頸聯合線圈進行圖像采集，并通過施加或未施加均勻性校正獲得不同空間均勻性的顱腦圖像，以評估均勻性校正在顱腦QSM 的應用價值，提高臨床上利用QSM 進行疾病診斷和科學研究的準確性和橫向對比的可靠性。

1 材料與方法

1.1 磁共振掃描

根據預試驗結果,基于PASS 15.0 軟件的Test for Paired Means 算法進行樣本量估算，最終納入10 名健康受試者(女6 名，男4 名，年齡20～24 歲)參與試驗。所有受試者均無磁共振成像掃描禁忌證，也無神經學、心血管或其他嚴重軀體疾病史。本前瞻性研究經華東師范大學人體試驗倫理委員會批準(批準文號：HR 442-2019)，全體受試者均簽署了知情同意書。所有掃描均在2.89 T 磁共振成像系統(Magnetom Prisma Fit；西門子醫療，埃朗根，德國)上采用20通道和64通道頭頸聯合線圈完成。QSM掃描采用三維多回波梯度回波序列，具體參數為：TR=31 ms，TE1(第一個回波時間)=4.07 ms，ΔTE (回波間隔時間)=4.35 ms，回波數=6，FA=12°，FOV=240 mm×200 mm，采集矩陣=288×240，體素大小=0.83 mm×0.83 mm×0.80 mm，層數=192，并行成像加速因子為2。通過掃描參數設置可同時得到施加和未施加空間均勻性校正的復數圖像數據。

1.2 QSM重建

QSM 重建具體步驟如下：首先，采用BET (brain extraction tool)方法去除顱骨[22]，并對相位圖中每個體素的相位進行一維時間域解纏繞，接著對每個體素不同TE時間的相位進行加權最小二乘法擬合來估計場圖[23]；然后，采用基于快速傅里葉變換的拉普拉斯法進行空間域相位解纏繞[24]；再者，使用拉普拉斯邊界值法去除背景場[25]；最后，將剩余的組織場使用MEDI+0算法反演計算得到磁化率分布圖。MEDI+0方法是MEDI算法中添加正則項，以自動將腦室內腦脊液作為組織磁化率參考值[26]，該方法可以抑制常規MEDI方法中腦脊液磁化率不均勻的問題[27]。QSM 重建采用MEDI toolbox 2020 程序包完成(http://pre.weill.cornell.edu/mri/pages/qsm.html)，軟件運行平臺為MATLAB R2016b(MathWorks，MA，USA)。

1.3 感興趣區勾畫

一名研究人員(兩年磁共振神經影像學研究經驗)基于均勻性校正后的磁化率圖，使用ITK-SNAP 圖像處理軟件(http://www.itk-snap.org)手動勾畫感興趣區域(region of interest，ROI)，包括六個雙側腦深部灰質核團：紅核、黑質、蒼白球、尾狀核、殼核和齒狀核。所得到的ROI 要求覆蓋雙側核團所有可見區域。為了確保定量評估的準確性和可比性，本研究使用同一個ROI 對均勻性校正前后的磁化率圖進行分析。

1.4 統計學分析

采用組間相關系數(intraclass correlation coefficient，ICC)評估20通道和64通道線圈采集圖像的ROI勾畫的一致性，ICC＞0.75為一致性良好。采用配對樣本t檢驗比較均勻性校正前后兩種線圈采集所得磁化率值的組間差異性，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。采用線性相關分析和Bland-Altman分析方法評價均勻性校正前后兩種線圈采集獲得的磁化率值的一致性和可重復性。本研究使用 IBM SPSS 23.0軟件進行統計分析。

2 結果

2.1 圖像結果

10 例受試者均順利完成磁共振成像檢查，圖像質量良好。結果顯示，均勻性校正會校正模圖信號強度(圖1A～1D)，未對相位圖(圖2A～2D)產生影響。未施加均勻性校正的模圖(圖1A、1C)靠近線圈處的顱腦外部區域信號強度大，腦深部區域信號強度明顯偏弱；相比20 通道線圈采集得到的模圖(圖1A)，64 通道線圈采集得到的模圖的信號空間分布更加不均勻(圖1C)。而采用均勻性校正后，模圖(圖1B、1D)上信號趨于均勻，由相應模圖生成的梯度掩模圖(圖3B、3D)中組織邊界更加清晰合理。相較于均勻性校正后數據重建得到的磁化率圖像(圖4B、4D)，由均勻性校正前數據重建所得磁化率圖像(圖4A、4C)更加平滑。均勻性校正的應用為QSM提供了更為清晰的核團邊界和更好的組織對比度，改善了圖像的可視化。均勻性校正后，兩種線圈采集得到的磁化率圖像基本相同。

圖1 兩種線圈采集得到的均勻性校正前、后的模圖。1A：20通道線圈采集，均勻性校正前；1B：20通道線圈采集，均勻性校正后；1C：64通道線圈采集，均勻性校正前；1D：64通道線圈采集，均勻性校正后。Fig. 1 The magnitude images acquired with 20?channel (1A&1B) and 64?channel (1C&1D) coils, respectively. 1A&1C: the signal intensity inhomogeneity correction was not performed;1B&1D:the signal intensity inhomogeneity correction was performed.

圖2 兩種線圈采集得到的均勻性校正前、后的相位圖。2A：20通道線圈采集，均勻性校正前；2B：20通道線圈采集，均勻性校正后；2C：64通道線圈采集，均勻性校正前；2D：64通道線圈采集，均勻性校正后。Fig. 2 The Phase images acquired with 20?channel (2A&2B) and 64?channel (2C&2D) coils, respectively. 2A&2C: the signal intensity inhomogeneity correction was not performed;2B&2D:the signal intensity inhomogeneity correction was performed.

圖3 兩種線圈采集得到的均勻性校正前、后的幅值梯度掩模圖。3A：20通道線圈采集，均勻性校正前；3B：20通道線圈采集，均勻性校正后；3C：64通道線圈采集，均勻性校正前；3D：64通道線圈采集，均勻性校正后。Fig.3 The amplitude gradient masks calculated from the magnitude images acquired with 20?channel(3A&3B)and 64?channel(3C&3D)coils,respectively.3A&3C:the signal intensity inhomogeneity correction was not performed;3B&3D:the signal intensity inhomogeneity correction was performed.

圖4 兩種線圈采集得到的均勻性校正前、后數據重建得到的磁化率圖。4A：20通道線圈采集，均勻性校正前；4B：20通道線圈采集，均勻性校正后；4C：64通道線圈采集，均勻性校正前；4D：64通道線圈采集，均勻性校正后。Fig. 4 The susceptibility maps reconstructed from the data acquired with 20?channel (4A&4B) and 64?channel (4C&4D) coils, respectively. 4A&4C: the signal intensity inhomogeneity correction was not performed;4B&4D:the signal intensity inhomogeneity correction was performed.

2.2 統計結果

在20通道和64通道線圈采集得到的磁化率圖上勾畫的ROI表現出良好的體積一致性(ICC＞0.91)。

表1 為兩種線圈均勻性校正前后數據得到的核團磁化率值對比。無論是使用20 通道線圈還是64 通道線圈采集，均勻性校正后圖像重建得到的核團內磁化率平均值較之校正前均有顯著性提高(P均＜0.001)。均勻性校正前，20 通道線圈采集獲得的核團內磁化率平均值較之64 通道采集有顯著性提高(P均＜0.05)。均勻性校正后，兩組通道線圈采集得到的核團磁化平均值基本相同,差異無統計學意義(P均＞0.05)。

表1 兩種線圈均勻性校正前后數據得到的核團磁化率平均值對比Tab.1 Mean susceptibility values of deep gray matter nuclei obtained from the two head?neck coils with and without signal intensity inhomogeneity correction

均勻性校正前、后核團內磁化率平均值線性相關(20 通道：斜率K=1.06，R2=0.96；64 通道：斜率K=1.12，R2=0.95) (圖5A、5B)。均勻性校正前，在20 通道和64通道線圈中采集得到核團內磁化率平均值線性相關(斜率K=0.92，R2=0.96) (圖5C)。

圖5 核團磁化率值線性回歸分析的散點圖。5A：20 通道線圈采集得到均勻性校正前、后的核團磁化率值線性回歸；5B：64 通道線圈采集得到均勻性校正前、后的核團磁化率值線性回歸；5C：均勻性校正前，20 通道和64 通道線圈采集得到的核團磁化率值線性回歸。圖中的實線和虛線分別是線性回歸的趨勢線和等式線。RN：紅核，SN：黑質，GP：蒼白球，PUT：殼核，CN：尾狀核，DN：齒狀核。Fig. 5 Scattered plots of the linear regression analysis of susceptibility values obtained from two head?neck coils and before or after correcting signal intensity inhomogeneity. 5A: Comparison between before and after correcting signal intensity inhomogeneity using 20?channel coil acquisition;5B:Comparison between before and after correcting signal intensity inhomogeneity using 64?channel coil acquisition;5C:Comparison between 20? and 64?channel coils acquisition before correcting signal intensity inhomogeneity; The solid and dotted lines are the trend line of the linear regression and the line of equality,respectively.RN:the red nucleus,SN:substantia nigra,GP:globus pallidus,PU:putamen,CN:caudate nucleus,DN:dentate nucleus.

均勻性校正后，20 通道和64 通道線圈測量結果具有良好一致性，核團內磁化率平均值線性相關(圖6A)，兩種采集方法之間的線性回歸斜率(K=0.98)接近于1，截距(y0=-1.8 ppb)接近于0，相關系數(R2=0.96)也接近于1。Bland-Altman 圖顯示均勻性校正后20 通道和64 通道線圈采集方法之間沒有明顯的偏差，95%置信區間的范圍為(-3.1±13.3) ppb(圖6B)。

圖6 20通道和64通道線圈采集的圖像均勻性校正后重建得到的核團磁化率值定量對比。6A：核團磁化率值線性回歸圖；6B：Bland?Altman圖。散點圖中的實線和虛線分別是線性回歸的趨勢線和等式線，Bland?Altman圖中的實線和虛線分別表示平均值和1.96 倍標準差的平均差異。RN：紅核,SN：黑質，GP：蒼白球，PUT：殼核，CN：尾狀核，DN：齒狀核。Fig.6 Quantitative comparison of the susceptibility values between 20?and 64?channel coils after correcting the intensity inhomogeneity.6A:Scattered plots of the Linear regression analysis of susceptibility values; 6B: Bland?Altman plots.The solid and dotted lines in A are the trend line of the linear regression and the line of equality,respectively.The solid and dotted lines in B indicate the mean difference ± 1.96 times the standard deviation of the difference,respectively.RN:red nucleus,SN:substantia nigra,GP:globus pallidus,PU:putamen,CN:caudate nucleus,CN:caudate nucleus,DN:dentate nucleus.

3 討論

本研究首次通過對比20 通道和64 通道線圈采集圖像在均勻性校正前后的磁化率測量值，評估均勻性校正在顱腦QSM 中的應用價值。定性分析結果顯示，圖像經過空間均勻性校正后重建得到的磁化率圖像具有更清晰的核團邊界和更好的組織對比度。統計分析結果顯示，經過均勻性校正后圖像得到的腦深部核團磁化率值顯著升高。均勻性校正后，20 通道與64 通道線圈采集得到的核團磁化率值表現出良好的定量一致性。因此，我們發現提高圖像的空間均勻性可以獲得更準確的磁化率測量值，這一研究結果或將有助于提高臨床上利用QSM 進行疾病診斷和科學研究的準確性和橫向對比的可靠性。

3.1 空間均勻性對磁化率值的影響

MEDI 算法通過模圖提供額外的結構信息來約束反演過程中梯度的稀疏性。由于模圖和磁化率圖具有共同的組織解剖結構，模圖上的組織邊界也就對應于磁化率圖上的組織邊界，兩者具有一致的空間變化趨勢。通過引入平滑性約束限制，不僅可以抑制磁化率圖上的條狀偽影，也提高了QSM圖像在組織邊界處的清晰程度，大幅提升QSM圖像質量。但MEDI算法在計算組織邊界的掩模時采用了單一閾值[28]，空間不均勻的模圖可能會導致部分不正確的組織邊界信息,從而影響磁化率計算的準確性。

均勻性校正前，相較于64 通道線圈采集得到的數據，20 通道線圈采集得到的模圖均勻性更好，組織邊界的信息相對更準確，因此得到的核團磁化率值也更準確。而均勻性校正后，兩種線圈得到的模圖空間信號強度都比較均勻，組織邊界更加清晰合理，為QSM提供一個合理準確的梯度掩模，最終得到磁化率值一致性較好，差異無統計學意義。因此，在采用MEDI算法時，空間均勻性校正非常重要。

3.2 臨床價值

本研究為QSM 技術應用于臨床進行疾病診斷和科學研究提供了一個更為準確穩健的采集方案。QSM 的優勢是能夠定量測量組織磁化率的變化，被廣泛地應用到與鐵代謝相關的退行性疾病的診斷與療效評估、腦出血的診斷和顱內出血與鈣化的鑒別。其中，在帕金森病[29-31]、阿爾茨海默病[32-34]、多發性硬化癥[35]和威爾遜病[36]等神經退行性疾病中，通過QSM對鐵濃度的量化，可以早期檢測神經退行性疾病，并判定疾病的發展程度及預后情況，磁化率測量準確性對于QSM在應用研究中的可行性具有關鍵性作用。均勻性校正后，64 通道和20 通道線圈采集得到的磁化率一致性非常好，都更加準確。因此均勻性校正將有利于QSM 在腦疾病的橫向和縱向研究中的應用推廣。

3.3 局限性及今后研究方向

本研究也存在一定的局限性。首先，QSM 重建方法眾多，我們尚未研究空間均勻性對其他重建算法是否會產生跟MEDI 算法相同的影響。從理論上來說，對于未采用模圖得到的組織邊界正則化化反演計算的算法，均勻性校正的使用不會對磁化率圖像產生影響，在之后的研究中我們將進行更為全面的分析。另外，還可以通過回顧性后處理方法進行圖像空間均勻性校正[37-38]，常規的方法包括濾波法、曲面擬合法、分割法、直方圖法等，未來我們也將對這些方法進行評估以探求一種最為魯棒性的均勻性校正方法，并將均勻性校正方法集成到QSM 重建流程中。

綜上所述，均勻性校正的使用可以提高QSM圖像質量，且通道數不同的線圈采集得到的定量磁化率圖像具有良好的定量一致性。因此，采用空間均勻性高的圖像測量得到的磁化率值將更加準確，有助于提高臨床上利用QSM 進行疾病診斷的準確性和可靠性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明不存在利益沖突。