催化轉移氫化在研究生有機合成實驗教學中的應用

楚勇

[摘 要] 培養合格的高素質創新人才是研究生教育的目標和要求。為培養研究生創新能力和科研興趣，結合研究生教學特點，在學院針對研究生開設的“高等有機合成實驗”教學中引入催化轉移氫化（CTH）反應。設計的教學內容將前沿技術與基礎實驗教學有機結合，體現了連續合成實驗和選擇性反應的特點，既能激勵學生理論聯系實際，強化自主學習能力，有利于學生創新思維的形成和實驗技能的提高，又避免了學生實驗中使用氫氣的危險。實踐證明具有良好的教學效果。

[關鍵詞] 催化轉移氫化;研究生教育;實驗教學;有機合成

[基金項目] 2019年度上海市科委“科技創新行動計劃”生物醫藥領域科技支撐項目“抗白血病靶向糖原合成酶激酶3β非ATP結合區的共價抑制劑的成藥性研究”（19431900600）

[作者簡介] 楚 勇（1972—），男，四川達州人，博士，復旦大學藥學院副教授，碩士生導師，主要從事藥物化學研究。

[中圖分類號] O6-33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-9324（2022）16-0001-05 [收稿日期] 2021-08-04

引言

培養研究生除了注重提高其實踐能力外，更應該激發其科研興趣，培養獨立探索的精神，以滿足國家對高素質創新人才的要求。就化學、藥學等相關專業研究生而言，有機合成實驗教學是達成此目標的重要手段，其教學內容的選擇和設計就顯得尤為關鍵。

大學本科階段的實驗多為基礎理論的驗證性實驗，操作簡單，結果固定，不利于調動學生主觀能動性和培養創新思維。因此，對于研究生的訓練，應該挑選具有多種反應機制的多選擇性反應，以促使學生思考不同實驗操作對反應進程和實驗結果的影響，加深對反應機制的理解。同時，設計基于目標合成的連續實驗，由于后續實驗的原料來源于前一步實驗的產品，故能更好地激發學生學習興趣，促使其更積極地思考、檢驗發現的新問題和新現象，從而可能提出更優的解決思路和方案，逐步培養起創新思維。

同時，研究生教學還應該盡量體現新知識、新技能的應用。在教學中引入新的前沿研究成果，不僅可以更加緊密地聯系學生實踐，滿足其課題研究的需要;對于出現的新現象、新結果，教師也能夠更深入地與學生一起探討，引導其查閱資料，探求原因，從而更有效地激發學生的自主學習熱情，提升其科研能力。

但是，囿于化學反應特點，有機合成反應通常耗時很長，實驗學時卻十分有限，因此在上述教學原則的指導下，教學內容的具體設計就極為關鍵，既要讓學生在有限的時間內完成教學任務，又要使實驗內容和結果具有一定的靈活性和可控性，以達到激發思考、訓練思維的目的。同時，實驗操作還應具有一定的普適性和難度，以利于提升學生的實際操作技能，為其學位論文寫作與科研工作奠定基礎。

氫化還原是有機合成中的重要反應，也是研究生必須掌握的基本技能。氫氣是常用的還原試劑，但缺乏選擇性，對極性和非極性不飽和鍵都能還原，對于拓展學生對反應選擇性的思維訓練尤顯不足;同時，氫氣具有相當的危險性，須在特種場地使用，不便于學生實驗的開展。

催化轉移氫化（Catalytic Transfer Hydrogenation，CTH）是近年來迅速發展的一種新的氫化方法。它不使用氫氣而是采用有機化合物作為氫源，可在金屬催化劑作用下進行氫化還原[1-3]，甚至可在水相中反應[4，5]，應用越來越廣泛。CTH反應可以實現對多種不飽和鍵的選擇性還原，對于加深學生對反應選擇性的理解十分有益，同時避免了使用氫氣導致的安全問題。因此，在學院研究生選修課“高等有機合成實驗”的教學中，我們引入CTH反應，并設計了綜合性的連續合成實驗，以培養學生的創新思維能力，取得了較好的效果。

一、教學設計

（一）氫化體系選擇

CTH反應常用供氫體包括醇類（如甲醇、乙醇、異丙醇等）、烴類（如四氫吡咯、四氫化萘、環己二烯、環己烯等）、甲酸及其鹽類[HCOOH/NEt3（TEAF）共沸物、甲酸銨][6-9]、肼（如水合肼、甲基肼等）;常用的金屬催化劑包括Pd/C、Ni、Au、Ru、Ir等[10-13];能夠選擇性還原碳碳雙鍵和叁鍵，以及含硫、氮、氧的不飽和鍵，如硝基和芳香基等[14]。異丙醇是應用最為廣泛的有機氫源，對上述不飽和鍵的還原性較好，但選擇性稍差[15]。而Pd/C-甲酸銨體系能更好地選擇性還原α，β-不飽和酮的共軛雙鍵[16]，且較少影響羰基[17]。

（二）教學目標

采用低毒、廉價、操作方便的甲酸銨作為供氫體，在Pd/C催化下，選擇性還原α，β-不飽和酮的碳碳雙鍵，促使學生思考、理解CTH選擇性還原的反應機制和產物控制策略，掌握有機金屬催化劑Pd/C的使用方法和無氧加熱、柱層析分離等有機合成基本技能。

（三）實驗試劑與儀器

主要試劑：重蒸苯甲醛、丙酮、氫氧化鈉、1M鹽酸、二氯甲烷、甲醇、甲酸銨、Pd/C（10%）、層析硅膠（400目）。

主要儀器：磁力攪拌器、滴液漏斗、分液漏斗、回流冷凝管、雙排管、單頸燒瓶、雙頸燒瓶、氣球、翻口膠塞、層析柱。

（四）實驗內容與操作

教學內容設計為兩步連續合成。首先，通過羥醛縮合反應制備α，β-不飽和酮（1），再以之為原料經CTH還原制備目標物飽和酮（2）。優化后的反應條件可以保證兩次實驗均能在教學計劃規定的4學時內完成（圖1）。

在第一次教學中，制備α，β-不飽和酮（1）作為CTH反應的原料。將重蒸苯甲醛2.1 g （20 mmol）和丙酮4.0 mL（54 mmol）、水（2.0 mL）于室溫下混合，冰浴冷卻攪拌下緩慢滴加20% NaOH水溶液1mL，此時溶液逐漸呈黃色。加完后于25～30℃攪拌15～30分鐘，TLC（PE/EA， V∶V 10∶1）監測反應進程，目標產物（1）的Rf值約為0.4。反應完成后，攪拌下滴加1M鹽酸調節反應液pH=4，用二氯甲烷（10 mL×3）萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮有機相后用硅膠柱層析（VPE/VEA=15∶1）分離得產物（1），為淡黃色片狀晶體，收率為75%。D54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E

在第二次教學中，利用選擇性CTH還原合成目標物飽和酮（2）。在配備回流冷凝管的雙頸反應瓶中，依次加入上步反應制備的化合物（1）146 mg （1 mmol）、甲醇10 mL、甲酸銨366 mg （6 mmol）、10% Pd/C 30 mg（0.01 mmol）。用翻口膠塞密閉反應瓶口，冷凝管上口通過翻口膠塞插入一個氣球，利用雙排管進行3次氮氣置換，再將氣球中充入適量氮氣。反應瓶置于80℃油浴中緩慢回流1～1.5小時，TLC（VPE/VEA=5∶1）監測反應。反應結束后，過濾除去Pd/C，并用少量甲醇洗滌。濾液經真空濃縮至干，用約3g硅膠進行柱層析（VPE/VEA=30∶1）分離，獲得無色油狀液體，1HNMR鑒定為目標化合物（2），收率71%。

（五）教學引導和討論

在第一步教學中，重點引導學生分析不同條件對反應機制和目標產物的影響。課前講解引導學生思考以下問題：影響反應進程的主要因素有哪些？堿濃度、丙酮用量及加料順序對反應有什么影響？可能的副反應有哪些？如何降低可能的副產物生成？通過討論，學生能深入理解在羥醛縮合反應中，堿濃度、反應物用量和加料方式都是影響反應進程的重要因素。例如，討論加料方式的影響，具體分析如下。

堿性條件下，丙酮的α-H首先與堿反應生成碳負離子，再進攻醛的羰基碳發生縮合。當把丙酮滴加到堿和苯甲醛中時，丙酮在反應液中的濃度相對較小，而堿的濃度相對較大，易于使丙酮羰基兩側的α-H都發生反應，生成雙碳負離子，從而導致副產物雙芐叉丙酮（4）的生成。當改變加料順序，反向把堿滴加到丙酮和苯甲醛中時，此時反應液中堿的濃度相對較小，丙酮濃度相對較大，更易于生成單碳負離子，從而避免上述副反應，高效生成目標產物單芐叉丙酮（1）。同理，溫度和堿濃度越高，越易生成雙芐叉縮合副產物（4），但溫度和堿濃度太低，反應時間會大大延長。在實際操作的優化條件下，將堿滴加到反應物中，可以很好地控制反應在0.5小時內完成?；陬愃频姆治?，可以促使學生理解不同產物的生成是如何受反應物用量的影響的，從而達到啟發思維的目的。

在第二步教學中，重點促使學生思考反應選擇性與哪些反應條件最密切相關。課前講解著重引導學生思考反應物用量、反應時間和催化劑用量對反應選擇性的影響。由于實驗中供氫體甲酸銨過量，反應時間過長，將進一步還原羰基，可使已生成的目標產物（2）轉化成副產物飽和醇（3）。在實際優化條件下，1.5小時即可獲得較高產率的目標產物（2）;反應時間延長，則羰基還原副產物（3）逐漸增多，3小時后約占1/4，6小時后則基本完全轉化。此外，催化劑的用量也很關鍵。當Pd/C用量達到60 mg時，1～1.5小時后烯烴和羰基基本都被還原。

Pd/C是有機合成中常用的催化劑，但極易燃燒，其使用具有一定的危險性，正確使用Pd/C也是研究生必須掌握的基本技能之一。為避免Pd/C接觸空氣，故使用甲醇作為溶劑，并用氮氣來保護。實驗采用簡化裝置，各瓶口均用翻口膠塞密閉，通過雙排管進行氮氣置換后加熱。教學中結合反應裝置重點演示Pd/C的使用方法和無氧加熱操作，尤其須提醒學生必須通過冷凝管上口的膠塞插入一支氮氣球，作為受熱蒸汽的接收器和反應裝置的氣壓緩沖器，并引導學生思考為什么不能將緩沖氣球插在反應瓶口的膠塞上？通過演示，學生很容易發現，如果緩沖氣球插在反應瓶口的膠塞上，當加熱回流時，溶劑蒸汽就會很容易進入氣球，而不能經過冷凝返回到反應瓶中，極易導致反應瓶中的溶劑蒸干，發生危險。

廢催化劑的處理也是實驗教學的要點之一。課前講解須重點強調干燥Pd/C遇高溫、明火易燃，因此除去時不能抽濾過干;凡與Pd/C接觸的物品均須妥善收集，應用水沖洗或存放于水中;含有Pd/C的廢液也要集中存放到指定容器中。

二、教學效果和質量評估

“高等有機合成實驗”是學院針對一年級研究生開設的有機實驗課程，旨在培養科研興趣、訓練科研思維、提高獨立科研能力。

我們選擇CTH反應作為教學內容之一，設計了兩步連續合成反應。由于下一步實驗的原料是上一步實驗的產品，每一步反應的成敗都可能影響后續實驗能否順利開展，因此每一步實驗的結果都很關鍵，從而促使學生更加細心操作，認真思考。同時，這種基于目標合成的實驗設計，其結果具有一定的探索性和不確定性，能夠更好地激發學生學習興趣，幫助他們根據實際結果進行綜合思考，拓展新認知，逐步培養出創造性思維能力。

在教學過程中，教師的重點在于強化理論知識對科研的指導作用，通過引導學生分析反應機理，找出影響反應進程的主要因素，從而理解反應條件的優化策略，以此訓練學生發現問題、分析問題和解決問題的能力。同時，實驗操作中也拓展了多種研究生必備的實驗技能，如金屬催化劑的使用、無氧加熱、柱層析分離純化等，可以有效提高學生的有機合成操作技巧，為他們的學位科研工作打下一定的基礎。

在多年的教學實踐中，不同學生時常獲得不同的結果，因此他們必須運用理論知識解釋各自觀察到的現象，甚至常常需要課后查閱文獻，以解決出現的問題。在此過程中，學生與教師的互動明顯增強，其學習興趣大幅提高。學生普遍反映，通過這些實驗訓練，他們不僅能較快掌握以前沒有接觸過的多種合成技能，尤其重要的是，開始理解如何運用理論知識來分析、解決實際問題，從而觸類旁通、舉一反三，對順利進入課題研究工作幫助很大。本實驗開展10年來，對研究生創新思維能力的培養發揮了一定的作用，也取得了比較滿意的教學效果，達到了課程教學的目標和要求。

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Abstract： Cultivating qualified high-quality innovative talents is the goal and requirement of graduate education. To improve their innovation abilities and scientific research interests， the catalytic transfer hydrogenation （CTH） reaction is introduced into the course of Advanced Organic Synthesis Experiments in our school based on the teaching characteristics， which is well designed in continuous preparation and selective features. On one hand， the proposed training combines advanced technology with basic experiments， which can efficiently encourage students to learn more independently by combing theory and practice. On the other hand， it is helpful to promote their thinking quality and experimental skills. Besides， the CTH reaction also avoids the danger of using hydrogen. Many years of teaching have taken good results. Practice has proved this reform have achieved good teaching results.

Key words： catalytic transfer hydrogenation; graduate education; experiment teaching; organic synthesisD54A3919-9E9D-4F53-896B-F4C8490FB83E