家族性擴張型心肌病3例并文獻復習

譚麗 陳然

[摘要] 家族性擴張型心肌?。╢amilial? dilated? cardiomyopathy，FDCM）是指一個家系中包含先證者中有兩個及兩個以上確診擴張型心肌病的患者，或者先證者家系中有小于35歲的一級親屬猝死史。由于FDCM具有遺傳多樣性、遺傳異質性、不完全外顯率或年齡相關外顯率的特征，導致臨床醫師經常忽視FDCM的診斷。本文詳細介紹了一個家系中Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅱ-7成員在臨床隨訪過程中先后出現氣促癥狀，完善心臟彩超、冠狀動脈造影后，被確診為FDCM的過程，并對FDCM的診治進行系統性文獻復習，希望廣大醫師提高對FDCM的認識。

[關鍵詞] 擴張型心肌病;家族性疾病;遺傳因素;臨床診斷

[中圖分類號] R522.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）10-0174-03

[Abstract] The familial dilated cardiomyopathy （FDCM） is defined as a family with two or more proband diagnosed with dilated cardiomyopathy （DCM）， or a family with a history of sudden death in first-degree relatives younger than 35 years old. FDCM is characterized by genetic diversity， genetic heterogeneity， incomplete penetrance， or age-related penetrance， leading clinicians to often overlook the diagnosis of FDCM. This paper introduces in detail how members of a family，Ⅱ-2， Ⅱ-4 and Ⅱ-7， developed shortness of breath during clinical follow-up and were diagnosed with FDCM after completing cardiac color doppler ultrasound and coronary angiography， and systematically reviews the diagnosis and treatment of FDCM in the hope that doctors can improve their understanding of FDCM.

[Key words] Dilated cardiomyopathy （DCM）; Familial disease; Hereditary factor; Clinical diagnosis

擴張型心肌?。╠ilated Cardiomyopathy，DCM）指在沒有高血壓、瓣膜病或冠狀動脈疾病等異常負荷條件下，以心室擴大、左心功能降低為特征的一類心肌病。研究調查表明25%～50%的DCM為聚集性發病。在一個家系中包含先證者在內有兩個或以上DCM的患者，或者先證者家系中有小于35歲的一級親屬猝死史，可以考慮為FDCM?；蛲蛔兣cFDCM密切相關，目前已經發現至少60個基因與FDCM有關，包括肌聯蛋白基因、細胞核膜基因、細胞骨架蛋白基因等，它們編碼心肌細胞肌小節、核膜和細胞骨架中多種蛋白質，保證心肌細胞的正常生理功能[1]。上述基因發生突變造成蛋白合成異常，最終導致FDCM的發生。FDCM具有遺傳與臨床表現異質性及不完全外顯率或年齡相關外顯率的特征，使得其早期診斷具有一定的挑戰性[2]。本文通過該院收治的3例FDCM患者，并對FDCM進行系統性文獻復習，現報道如下。

1 臨床資料

病例1：先證者Ⅱ-7，2012年4月因“活動后氣促3個月”就診，查BNP 716.00 pg/ml，心臟彩超：左心增大[左心室舒張末期內徑（LVED）為63.00mm]，心功能降低[射血分數（EF）為32.00%）]，左心室壁運動彌漫性減弱。心電圖：竇性心動過速。冠脈造影正常。診斷為DCM。出院后長期口服呋塞米、螺內酯、美托洛爾緩釋片、貝那普利抗心力衰竭治療，隨訪9年，癥狀逐漸好轉，心臟彩超如表1。

病例2? 先證者姐姐Ⅱ-2，2015年4月因“活動后氣促1月”就診，BNP 920.00pg/ml，心臟彩超：左心大（LVED為62.00 mm），左心功能降低（EF為35.00%），左心室壁運動彌漫性減弱。心電圖：竇性心動過速。冠脈造影：左前降支狹窄約40.00%。診斷考慮DCM，出院后長期口服呋塞米、螺內酯、美托洛爾緩釋片、貝那普利抗心力衰竭治療，隨訪6年，氣促癥狀間斷加重，心臟彩超如表2。

病例3? 先證者姐姐Ⅱ-4，2016為10月體檢心電圖及心臟彩超均正常。2021年3年因“胸悶氣促1周”就診，BNP 2989.00 pg/ml，心臟彩超：左心增大（LVED為51.00 mm），左心功能減低（LVEF為44.00%），左心室壁運動彌漫性減弱。冠脈造影未見異常。診斷為DCM。出院后長期服用沙庫巴曲纈沙坦、美托洛爾緩釋片、呋塞米、螺內酯抗心力衰竭治療，隨訪2個月，氣促癥狀好轉，心臟彩超如表3。

3 討論

3.1 病例討論

該先證者為一名中年男性，家族圖譜見圖1。其母親51歲不明原因猝死，父親70歲死于腦出血，先證者及2位姐姐分別于42歲、46歲、55歲出現典型的活動后氣促癥狀;心臟彩超均可見心臟擴大，伴有收縮功能障礙，在排除其他類型心臟病及感染、中毒或環境因素等獲得性病因，可以被診斷為FDCM。

3.2 FDCM的特點

FDCM發病年齡通常在20～50歲之間，失代償性心力衰竭是最常見的臨床表現[3]。其遺傳方式多樣，大多數突變為常染色體顯性遺傳[4]。FDCM存在高度遺傳異質性，家系成員即使攜帶相同致病基因疾病特點不盡相同，這可能與遺傳基因具有外顯率不全或年齡相關外顯率的特點有關;且不同的基因位點突變也可以導致相同的臨床表型[5]。上述證據支持FDCM被環境和遺傳因素共同影響的觀點。

3.3 FDCM的診斷

研究發現FDCM較散在性患者的預后更差，早期診斷FDCM有助于改善患者預后。但FDCM家族成員中攜帶致病突變的個體可無臨床表現，僅出現心臟結構異常;隨著年齡的增長，癥狀逐漸出現，很多FDCM的首例患者往往被忽視。因此對合并以下特征的散發性DCM患者我們應引起重視：①發病年齡<35歲;②有心源性猝死家族史;③伴發心電傳導疾病;④伴有心外表現： 如神經肌肉疾病、畸形、智力殘疾[6]。

對于懷疑FDCM的患者，三代家族史以及一級親屬的臨床篩查是必要的，基因檢測也占據舉足輕重的位置。另外，斑點追蹤、應變和應變率、MRI以及非編碼 RNA 等循環生物學標志物，已成為幫助心臟病專家臨床實踐的潛在策略。

3.3.1一級親屬篩查? 病史和臨床影像學檢查是FDCM診斷的基石。心電圖是最簡單的檢查，用于評估心臟傳導功能。超聲心動圖是最重要的檢查，主要通過左心室舒張末期前后直徑和左心室射血分數等指標評估心功能。Verdonschot等[7]研究證明： DCM親屬的LVEF正常隊列的心室整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）較正?；颊呙黠@降低，并在隨訪過程中發現異常的GLS與LVEF的降低相關。GLS似乎是一種很有前景的DCM親屬篩查工具。

對于未行基因檢測的家系，ESC指南建議篩查應從10bolangx12歲開始，每1～2年進行心臟評估，20歲以后每2～5年進行心臟評估，直到60～65歲。有基因結果的家系，對于攜帶致病基因變異的個體，ESC指南建議1～3年進行心臟評估;AHA指南則建議3～5年進行心臟評估[8]。非致病基因攜帶者不需要臨床隨訪。目前指南意見尚未統一，需要進一步研究，有更多的數據支持來幫助臨床醫師更好地診斷FDCM。

3.3.2 基因檢測? 基因檢測在FDCM患者中具有重要地位，指南建議將基因檢測作為家族性病例診斷的一部分。TTN基因變異是FDCM最常見的原因，約占FDCM的30%～35%[9];與 FDCM 相關的第二個最常見的突變是在 LMNA 基因中發現的，大約占10%～15%[10]。近年來隨著分子生物學和二代基因測序（next-generation sequencing， NGS）的發展，早期診斷FDCM變為可能[11]。但是由于地域、經濟以及醫保的限制，有部分人未接受基因檢測。且在接受全面基因檢測的患者中，有超過一半的患者沒有得到分子診斷，除了TTN基因外的大部分基因預期診斷率都沒有超過5%[12]]，使遺傳診斷復雜化。

另外對于檢測結果的解讀也尤為重要。美國醫學遺傳學和基因組學將變異體分為五個等級：致病性、可能致病性、未知致病性、可能良性和良性。只有 “致病”和“可能致病”被認為具有臨床意義。

3.4治療

FDCM一般以心力衰竭、心律失常為常見的首發表現，近年來盡管在DCM的心衰管理上取得了一定的進展，但尚無徹底的治療方法[13]，其治療旨在控制臨床癥狀、改善心功能及生存質量，降低死亡率。

3.4.1藥物治療? 藥物治療是治療心力衰竭的基石，在接受標準藥物治療的家族性和非家族性DCM中，5年生存率無顯著差異[14]。2021年ESC指南更新建議：心力衰竭患者無藥物禁忌證的情況下，予血管緊張素轉換酶抑制劑 （ACEI） 或沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）聯合β受體阻滯劑及鹽皮質激素受體拮抗劑 （MRA）標準抗心力衰竭治療方案。無論是否合并糖尿病，均應加用達格列凈或恩格列凈降低心血管事件風險[15]。

3.4.2非藥物治療? 近年來器械治療逐漸發展，對FDCM的治療有很大的幫助。主要包含心力衰竭的心臟再同步化治療（CRT）、植入型心律轉復除顫器（ICD）及左心室輔助裝置（LVAD）。心臟移植為最終治療方法，但難以廣泛開展。

本文通過系統性文獻復習介紹了FDCM的診治，希望廣大醫師提高對FDCM的認識。在接診DCM患者的過程中，應詳細采集家族史。特別是對于發病年齡輕、家族中有不明原因猝死或者發病原因不明的DCM患者，臨床醫師需提高警惕，可建議患者及其一級親屬進行相應的篩查。

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（收稿日期：2022-01-06）