磷酸二酯酶-5 抑制劑相關黑色素瘤不良反應2 161 例

王燕霞，李正紅，陳愛華，羅文艷，李志勇，祝婧云

南昌大學第四附屬醫院，江西 南昌 330003

磷酸二酯酶-5（PED-5）抑制劑是治療勃起功能障礙的一線藥物，在臨床廣泛使用。PED-5 抑制劑常見不良反應一般是輕微和短暫的，主要有頭痛、臉紅、胃部不適等。2014 年Li 等［1］研究顯示西地那非與黑色瘤有關聯，但研究者尚未研究其他PDE-5抑制劑，包括他達那非、伐地那非、阿伐那非、烏地那非和米羅那非是否與黑色素瘤相關。Dhayade等［2］研究顯示西地那非通過增強cGMP-dependent 途徑促進黑色素瘤生長。Loeb 等［3］進行的研究認為PDE-5抑制劑與黑色素瘤有相關性，但不是因果關系。Matthews［4］和Potteg?rd［5］等研究則認為沒有證據顯示西地那非或PDE-5 抑制劑會增加罹患黑色素瘤的風險，使用PDE-5 抑制劑的患者出現黑色素瘤的原因可能是更多地暴露于陽光下。Wang［6］和Feng［7］等進行了系統性綜述和薈萃分析，認為PDE-5 抑制劑的使用可能增加患黑色素瘤的風險，但仍需要進一步的研究。PDE-5 抑制劑和黑色素瘤的相關性存在爭議，本研究從藥物不良反應事件入手，分析比較6 種PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤不良反應發生的風險、發病時間和致死率，希望能為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的不良反應數據庫（FAERS）中2004 年1 月至2021 年3月關于PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤事件。數據庫數據形式有以下7 種：患者信息、藥物信息、不良事件、患者結局、報告來源、藥物開始使用和出現不良反應的時間、診斷/治療的適應證。本研究對患者信息、藥物信息、不良事件和藥物開始使用和出現不良反應的時間及致死率等進行了分析。

1.2 規范不良事件和藥物

FAERS 數據庫登記的藥物名稱中可被登記為任意名稱包括商品名甚至是錯誤的名稱［8］。所以我們使用DRUGBANK 來規范6 種PDE-5 抑制劑名稱（見表1）。

表1 6種PDE-5抑制劑

1.3 數據的提取

在FAERS 季度數據文件中，提取他達那非、伐地那非、西地那非、阿伐那非、烏地那非和米羅那非不良反應個案報告進行分析。之后選定的個案中選擇精確記錄PDE-5 抑制劑使用和停止日期的案例。排除同時使用兩種PDE-5 抑制劑、仍在繼續使用PDE-5 抑制劑、使用PDE-5 抑制劑前出現黑色素瘤和停止使用PDE-5 抑制劑后出現黑色素瘤的案例。僅使用1 種PDE-5 抑制劑后出現了黑色素瘤的案例納入分析，并對6 種PDE-5 抑制劑進行比較分析（見圖1）。

圖1 數據提取的流程

1.4 數據挖掘

本次研究不良反應信號挖掘方法主要是在比值失衡測量法和貝葉斯法的基礎上，采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）、比例報告比值比（proportional reporting ratio，PRR）、貝葉斯置信傳播神經網絡（BCPNN）和多項伽瑪泊松分布縮減法（MGPS）算法來識別藥物與不良事件之間的關聯。四種算法的公式和判斷標準［9-13］，如表2 所示。

表2 信號檢測的主要算法

比較不同PDE-5 抑制劑與黑色素瘤的相關性，評估不同PDE-5 抑制劑的黑色素瘤發病時間。發病時間定義為不良事件發生日期和PDE-5 抑制劑開始使用日期之間的時間間隔。報告有輸入錯誤（不良事件發生日期早于PDE-5 抑制劑開始使用日期）或不準確的日期項被排除。此外，統計藥物毒性致死性事件的報告，病死率為致死性事件數除以每種PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤事件總數。

1.5 統計學方法

采用描述性統計方法統計FAERS 季度數據庫中收集的PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤的臨床特點。因為數據非正態分布，采用非參數檢驗（二分類變量的Mann-Whitney 檢驗和當有兩個以上的亞組時使用Kruskal-Wallis 檢驗）比較不同PDE-5 抑制劑間PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤的發病時間。采用Pearsonχ2檢驗或Fisher檢驗比較不同PDE-5抑制劑的病死率。在95%置信區間內，P＜0.05 表示差異有統計學意義。數據挖掘和所有統計分析使用SAS，版本9.4。

2 結果

2.1 描述性分析

2004 年1 月至2021 年3 月期間，FAERS 數據庫記錄了72 368 起與PDE-5 抑制劑相關的不良事件和13 153 起與黑色素瘤相關的報告，其中，有2 161 篇報道將PDE-5 抑制劑治療確定為疑似引起黑色素瘤的藥物，其臨床特點見表3。大多數患者年齡≥45 歲（54.7%），為（61.9±9.5）歲；絕大多數患者為男性（71.82%），女性僅有3 例；報告者多為衛生保健專業人員（80.70%），報告國家絕大部分為美國（99.44%）；2014 年以前報告案例較少，僅有5 例，2019 年報告案例最多（55.25%）。

表3 FAERS數據庫收集的PDE-5抑制劑相關黑色素瘤患者的臨床特征

2.2 比值失衡測量分析和貝葉斯分析

根據四種算法判別標準，西地那非和他達那非檢測到黑色素瘤不良反應信號。結果如表4 所示。與西地那非相比較，他達那非與黑色素瘤的相關性更高，因為他達那非具有更高的ROR、PRR 和EBGM 值；伐地那非和阿伐那非與黑色素瘤無相關性，數據庫中無伐地那非和阿伐那非相關黑色素瘤不良反應事件。米羅那非和烏地那非與黑色素瘤的相關性尚未可知，數據庫中無米羅那非和烏地那非相關不良反應事件。

表4 他達那非和西地那非黑色素瘤信號檢測

2.3 PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤發病時間

PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤事件發生的中位時間為1 529［（IQR）748～2 791］d?；颊叻盟_那非出現黑色素瘤的時間較西地那非早［1 318（IQR 629～2 353）vs1 732（IQR 867～3 121），P＜0.01］，兩者差異有統計學意義，結果見表5。

表5 PDE-5抑制劑相關黑色素瘤發病時間［d，M（IQR）］

2.4 PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤病死率

研究PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤的預后，比較了西地那非和他達那非相關黑色素瘤患者的病死率。西地那非相關黑色素瘤病死率較他達那非高［他達那非67 例（7.31%）vs西地那非123 例（8.18%），χ2=2 420，P＜0.01］。

3 討論

本研究首次對FAERS 藥物警戒數據庫數據研究上市的6 種PDE-5 抑制劑與黑色素瘤之間的相關性、致病時間和病死率進行研究，研究顯示他達那非和西地那非與黑色素瘤不良事件高度相關。

西地那非作為首個FDA 批準的PDE-5 抑制劑藥物，廣泛用于男性勃起功能障礙治療。近年來有不少研究認為西地那非可能導致黑色素瘤發生或進展［1,2,14］，一項薈萃分析認為他達那非、伐地那非和阿伐那非與黑色素瘤也存在相關性［7］，尚無烏地那非和米羅那非與黑色素瘤的相關性研究，FAERS 數據庫中也未見烏地那非和米羅那非相關不良反應事件，可能與這兩種藥物生產國家為韓國，未在美國FDA 批準上市有關。

藥物上市前必須進行臨床試驗，但由于進入臨床試驗的標準嚴格、樣本量較小、研究范圍和時間有限，對藥物不良反應的監測存在局限性。自發報告系統（spontaneousreporting systems，SRSs）可以作為上市后數據的主要來源，并在監測藥物不良反應（包括與PDE-5 抑制劑相關的黑色素瘤）方面發揮重要作用。自從2014 年有報道表明西地那非可能導致黑色素瘤后，PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤報告大幅增加，特別是在2019 年，占比達55.25%，可能是人們對PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤的認識逐漸提高所致。PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤患者大多為男性（71.82%），這與PDE-5 抑制劑主要用于男性勃起功能障礙有關。此外我們還發現，黑色素瘤主要發生在45 歲以上的患者，與勃起功能障礙罹患率隨著男性年齡增長而增加相一致［15］。據估計，到2025 年，全球將有超過3.22 億男性罹患此病。PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤的報告地區絕大部分來自美國（99.44%），與Li 等［1］進行的一項前瞻性隊列研究相符，美國男性使用西地那非增加黑色素瘤發生風險。

研究發現他達那非似乎與黑色素瘤的相關性比西地那非高，這在以前未有報道。Potteg?rd 等［5］對丹麥王國健康登記處（DNHR）7 045 例和凱澤北加州永久醫療中心（KPNC）2 972 份電子健康記錄進行分析研究，認為PDE-5 抑制劑的使用和黑色素瘤的風險之間幾乎沒有因果關系。Wang 等［6］和Feng 等［7］則認為PDE-5 抑制劑的使用增加罹患黑色素瘤的風險，但并未比較不同PDE-5 抑制劑與黑色素瘤相關性的強弱。

黑色素瘤發病的中位時間是PDE-5 抑制劑治療開始后的1 529 d［（IQR）748～2 791］，而使用他達那非比西地那非的患者更早出現黑色素瘤［1 318（IQR 629～2 353）dvs1732（IQR 867～3 121）d，P＜0.01］。未有其他研究比較PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤發病時間的區別。

為了進一步研究PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤病情嚴重程度的差異，我們評估并比較了他達那非和西地那非相關黑色素瘤的致死率。黑色素瘤通常預示著預后不良，研究顯示大約7%～8%的病例死亡。西地那非相關黑色素瘤的病死率高于他達那非（8.18%vs7.31%，P＜0.01）。

雖然本研究使用的數據挖掘技術有許多優點，但需要注意的是，該方法并不能解決基于SRSs 藥物不良反應信號檢測和分析的所有問題。因此，本研究不可避免地存在一定的局限性。首先，數據挖掘技術無法彌補SRSs 固有的局限性，如漏報、假報、不全報、不準確、隨意性等，這些都可能導致報告偏差。其次，SRSs 僅用于定性研究，不能根據不良反應總數量化黑色素瘤不良反應信號。由于FAERS 數據庫中缺乏如藥物使用指征、預先存在的疾病、共病或其他可能對黑色素瘤風險有影響的因素等信息，混雜因素難以控制。第三，數據挖掘技術通過信號檢測可提供與PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤的概況，但它本身不能證明其因果關系。雖然使用FAERS 數據庫進行藥物警戒研究存在局限性，但如前所述，它們能夠識別PDE-5 抑制劑與黑色素瘤之間的信號，這為進一步進行PDE-5 抑制劑相關黑色素瘤臨床研究提供了線索。

4 結論

基于FAERS 數據庫，我們分析了各種PDE-5抑制劑與黑色素瘤的不良反應的關系。研究中發現，他達那非和西地那非與黑色素瘤高度相關。在相關性方面，他達那非與黑色素瘤的相關性更高；在發病時間方面，他達那非相關黑色素瘤致病時間更早；在致死率方面，西地那非相關黑色素瘤致死率更高。本研究結論仍需要進一步通過藥物流行病學研究來驗證。