母乳強化劑在早產低出生體重兒中的應用進展

羅婭 范小清 章阿元

【關鍵詞】? 母乳強化劑;早產低出生體重兒;母乳滲透壓

中圖分類號? R722? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2022）15--04

早產低出生體重兒是一類特殊的群體，指胎齡<37周、體重<2500g的新生兒。近年來隨著醫學進步，早產低出生體重兒的出生率及存活率大大提高，但由于早產兒成熟度低，早產兒宮外生長遲緩（extra uterine growth restriction， EUGR）的發生也有所升高。充足、自然的營養供給不僅能夠幫助早產兒實現短期的體質追趕，還能減少遠期神經系統并發癥的發生。早產兒母乳營養價值和生物學功能更適合早產兒的需求，其含有的二十二碳六烯酸（DHA）、谷氨酰胺、乳鐵蛋白是任何乳制品都不能替代的[1-2]。不僅如此，母乳喂養能夠減少支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及感染的發生率[3]。但單純母乳喂養不能滿足早產兒礦物質及蛋白質的需要，易導致生長落后及代謝性骨病。母乳強化劑（human milk fortifier，HMF）是國際公認的早產兒喂養的最佳選擇，我國《早產兒母乳強化劑使用專家共識》中提出，對于出生體重<1800g的早產兒可使用強化母乳喂養[4]。

1? HMF概述

HMF是多種營養素組合的粉狀或液狀產品，粉狀HMF可在不稀釋母乳的前提下強化其營養，是常用的產品。液狀HMF相比之下有更豐富的蛋白質及DHA。有研究指出，液態HMF相比粉狀HMF對于早產兒生長促進作用明顯，但并不增加喂養不耐受的發生，但也有研究表示，液態HMF更易導致早產兒代謝性酸中毒及生長不良[5-7]。HMF除了強化蛋白質，也強化礦物質和維生素，滿足早產兒的營養需求。HMF配方已從最初單一營養成分的強化發展到目前多種營養物質的強化，并不斷被研發。

2? HMF的必要性

2.1? 促進早產兒生長發育

《早產/低出生體重兒喂養建議》及歐洲小兒胃腸、肝病和營養學會（European Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition，ESPGHAN）關于早產兒喂養指南中均認為，早產兒宮外理想生長速率應達到孕晚期胎兒宮內生長速率，且應達到與新生兒相似的體成分及功能狀態，即平均體重增長15g·kg-1·d-1，身長增長每周1cm，頭圍增長每周0.5～1cm。營養支持是早產兒達到理想的生長狀態的關鍵，尤其是蛋白質的供給，ESPGHAN指南推薦，對出生體重<1000g的早產兒蛋白質需求為4.0～4.5g·kg-1·d-1，其中蛋白質與能量比推薦為3.6～4.1g/100kcal，對出生體重1000～1800g的早產兒蛋白質需求為3.5～4.0g·kg-1·d-1，其蛋白質與能量比推薦為4.4～6.0g/100kcal[4，8]。早產母乳中的蛋白質約為2.1g/100kcal，不能滿足早產兒生長發育的需要，按標準足量強化后的母乳可提供蛋白質為4.1g/100kcal。李倩倩等[9]通過對109例極低/超低出生體重早產兒的不同喂養方式對比發現，母乳喂養加強化劑早產兒3、6個月的頭圍、身長均優于人工喂養組。有研究通過強化母乳組和早產配方奶組的對比發現，在體重增長、身長增長、頭圍方面，強化母乳喂養與早產配方奶的早產兒的生長速度相似，這與國外的研究結果類似[10-11]。

2.2? 減少代謝性骨病發生

代謝性骨病的獨立危險因素為早產兒，早產兒礦物質儲備水平低，不能滿足骨骼長度增加的需要，容易出現鈣磷代謝紊亂，主要表現為堿性磷酸酶的升高及血磷降低，血清鈣降低大多為疾病晚期。早產兒母乳中的磷和鈣的平均含量分別是20mg/100kcal和31mg/100kcal。而鈣的推薦供給應為100～160mg·kg-1·d-1，磷的供給應60～90 mg·kg-1·d-1[12]。純母乳喂養早產兒不能滿足早產兒鈣磷的需要，HMF中的豐富的礦物質能夠給予早產兒足夠的礦物質儲備，以促進骨礦化，減少代謝性骨病的發生。有研究發現，純母乳喂養早產兒的代謝性骨病發生率為40%，而HMF應用者發生率為16%[13]。

2.3? 降低感染風險

有學者根據喂養方式不同分為強化母乳喂養組與早產兒配方奶喂養組，結果發現強化母乳喂養組敗血癥發生率為11.0%，而配方乳喂養組為20.0%，盡管差異無統計學意義，但也反映了母乳強化喂養的優越性，降低了感染發生的風險[13]。有學者通過比較早產兒配方奶和人乳來源強化劑強化母乳喂養早產兒發現，后者發生NEC及遲發敗血癥的發生率明顯降低[14]。

3? HMF的安全性

3.1? 增加母乳滲透壓

美國兒科學會推薦胃腸的滲透壓不應超過450mOsm/kg（≈400mOsm/L），有學者認為，HMF可增加母乳滲透壓，與維生素及其他蛋白添加劑共同使用可能導致胃排空減慢、喂養不耐受及NEC的發生[15]。但仍有學者認為，雖然HMF增加滲透壓，但目前常用到的HMF單一使用滲透壓均符合要求，尚無證據證實強化劑導致喂養不耐受及NEC[16-17]。此外有學者研究重癥監護室使用HMF的患兒中，7例發生了腸道的強化劑結石引發腸梗阻，而引發結石形成的原因尚不清楚，推測與滲透壓及鈣溶解度改變有關，而此研究只針對單一類型的粉狀強化劑，而尚未報道過液體強化劑發生腸梗阻，研究者認為人乳強化劑中理想的鈣、蛋白、脂肪酸的腸道可耐受量及理想的制劑形態尚需要研究[18]。88CDDC15-59A6-4C18-94BD-EB96A6BF660D

3.2? 降低母乳抗菌作用

母乳中含有豐富的乳鐵蛋白，可與微生物競爭結合鐵，從而抑制微生物的生長繁殖，減少早產兒感染風險，HMF中添加的鐵與乳鐵蛋白結合降低母乳的抑制作用。有學者將母乳樣本分為純母乳組和鐵強化的HMF添加組，通過添加大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌培養24h后，通過計數菌落總數來評價細菌的生長，結果顯示鐵強化的HMF對大腸桿菌的抑菌作用減弱[19]。但一項隨機雙盲對照研究通過分析181例體重≤1500g，胎齡≤33周的早產兒顯示，強化鐵的HMF并不增加敗血癥和NEC的發生發生率，而強化鐵的HMF可降低早產兒輸血的發生率[20]。

4? HMF的應用

4.1? 開始母乳強化時間

對于HMF添加開始時間及如何添加，目前仍有很大的爭議，大部分專家認為，開始強化時間點為早產兒攝入母乳量達到100ml·kg-1·d-1，而有學者認為可以更早添加，尤其是心腎功能不良、慢性肺部疾病等需要限制入液量的早產兒，當奶量達到100ml·kg-1·d-1時應該達到足量強化[21]。有學者通過回顧性研究67例母乳喂養早產兒，顯示早強化或快強化對早產兒是安全的，建議在早產兒母乳喂養量達到90ml·kg-1·d-1之前開始添加HMF，足量強化應盡量在3d內完成[22]。但是母乳喂養強化的最佳起始點仍有待進一步研究。

4.2? 個體化母乳強化

HMF強化的方式目前分為標準強化、目標性強化及調整性強化。標準性強化指母乳被固定含量的營養成分強化，目前的強化劑產品有不同的規格及形式，營養成分的分類基本相同，而在標準強化模式下提供的能量及蛋白質差異也不大，但其提供的宏量營養素（脂肪、碳水化合物）根據廠家的不同差別卻差異巨大。身長、頭圍、體重增長與蛋白質的攝入量顯著相關，而并未發現脂肪及碳水化合物的顯著相關性[23]。有學者通過研究43例早產兒發現，在標準強化的母乳基礎上額外增加蛋白質使早產兒達到更理想的生長發育[24]。而在3.6g·kg-1·d-1以內的蛋白質供給下并不會影響腎臟功能[25]。母乳中營養成分隨著個體、哺乳時間及儲藏時間等因素影響而具有明顯的差異。此外，目前可使用血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平檢測早產兒蛋白質的供給是否充足及進行安全性評估。

個體化強化方案主要包括目標性強化和調整性強化，目標性強化指通過分析母乳成分從而予以個體化的母乳強化，保證早產兒的營養需要。通過紅外光譜儀分析捐贈人乳發現，脂肪和蛋白質在捐贈人乳中含量降低，實時分析母乳成分可指導強化母乳喂養，從而避免營養供給不足。有學者通過對比目標性強化早產兒和標準強化早產兒發現，如果要達到相同的體重增長，標準強化早產兒需要更多的母乳攝入，目標強化組早產兒體重增長與母乳攝入量呈線性相關，但此現象在標準強化組并未存在，可能與母乳的營養成分含量不同有關，此外，目標強化組并未發生喂養不耐受[26]。但目前的母乳成分分析儀只能精確分析脂肪和蛋白質的含量，并不能分析乳糖和能量。調整性強化是通過測定早產兒BUN來調整強化劑強度，BUN是反映蛋白質攝入的代謝指標。有學者通過研究58例胎齡<32周的早產兒，分為標準強化組和調整強化組，調整強化組通過檢測BUN來調整加入蛋白質的量，當BUN<9mg/dl時，再額外加入0.55g/dl的蛋白質，當BUN達到14～20mg/dl時，減少0.55g/dl的蛋白質添加，當BUN>20mg/dl，則停止額外添加蛋白質1周，發現調整強化組早產兒體重、身長及頭圍增長高于標準強化組，而喂養不耐受在兩組之間差異無統計學意義[27]。

4.3? 結束母乳強化時間

ESPGHAN建議，對于早產兒加用HMF喂養至少至胎齡40周，甚至可以至胎齡52周（校正年齡3個月），美國家庭醫師協會提示，早產兒出院后應加強營養喂養至實現追趕性生長或至校正年齡1歲。我國建議早產兒首選母乳加營養強化劑方式喂養，時間至少至校正年齡3個月，有條件時可至校正年齡1歲。但應結合早產兒營養狀況及體格發育的監測指標進行綜合判斷，充分考慮個體差異后予以調整和指導[28]。

5? 小結

綜上所述，諸多研究證實HMF可保證早產兒的營養供給，促進早產兒的生長發育，降低感染及代謝性骨病的發生，其安全性也被廣大研究證實。HMF在國內的應用時間尚短，其對早產兒遠期影響及應用方案的制定尚沒有確定，標準強化是基礎，個體化強化是HMF今后研究的方向，其在國內的應用仍任重而道遠。

6? 參考文獻

[1] Callen J， Pinelli J.A review of the literature examining the benefits and challenges， incidence and duration， and barriers to breast feeding in preterm infants[J]. Adv Neonatal Care， 2005，5（2）：72-88

[2] 王丹華.關注早產兒的營養與健康—國際早產兒喂養共識解讀[J].中國當代兒科雜志，2014，16（7）：664-669.

[3] Hair AB，Peluso AM， Hawthorne KM， et al.Beyond Necrotizing Enterocolitis Prevention： Improving Outcomes with an Exclusive Human Milk-Based Diet[J]. Breastfeed Med， 2016，11（2）：70-74.

[4] 早產兒母乳強化劑使用專家共識工作組，中華新生兒科雜志編輯委員會.早產兒母乳強化劑使用專家共識[J].中華新生兒科雜志（中英文），2019，34（5）：321-328.88CDDC15-59A6-4C18-94BD-EB96A6BF660D

[5] Thoene M， Hanson C， Lyden E， et al. Comparison of the effect of two human milk fortifiers on clinical outcomes in premature infants[J]. Nutrients，2014，6（1）：261-275.

[6] Cibulskis CC， Armbrecht ES. Association of metabolic acidosis with bovine milk-based human milk fortifiers[J]. J Perinatol，2015，35（2）：115-119.

[7] Kim JH.， Chan G， Schanler R，et al. Growth and Tolerance of Preterm Infants Fed a New Extensively Hydrolyzed Liquid Human Milk Fortifier[J]. JPGN，2015，61（6）：665-671.

[8] Agostoni C， Buonocore G， Carnielli VP， et al.Enteral nutrient supply for preterm infants： commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology， Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2010，50（1）：85-91.

[9] 李倩倩，劉倩，閆俊梅，等.不同喂養方式對極低/超低出生體重兒生長發育的影響[J].中國當代兒科雜志，2018，20（7）：572-577.

[10] Khorana M， Jiamsajjamongkhon C. Pilot study on growth parameters and nutritional biochemical markers in very low birth weight preterm infants fed human milk fortified with either human milk fortifier or post discharge formula[J].J Med Assoc Thai， 2014，97（Suppl 6）：S164-175.

[11] 張榮娜，修文龍.早產兒代謝性骨病[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（8）：624-627.

[12] Bozzetti V，Tagliabue P.Metabolic bone disease in preterm newborn：an update on nutritional issuesv[J].Neonatal Intensive Care，2010，35（2）：33.

[13] 何必子，孫秀靜，王丹華，等.強化母乳喂養對住院早產兒生長代謝的影響[J].中華圍產醫學雜志，2013，16（7）： 404-409.

[14] Kreissl A， Zwiauer V， Repa A，et al.Effect of fortifiers and additional protein on the osmolarity of human milk：is it still safe for the premature infant？ [J].J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2013，57（4）：432-437.

[15] Fanaro S. Feeding intolerance in the preterm infant[J]. Early Hum Dev， 2013， 89（Suppl2）：S13–S20.

[16] Pearson F，Johnson MJ，Leaf AA.Milk osmolality：does it matter？[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2013，98（2）： F166-169.

[17] Stanger J， Zwicker K， Albersheim S，et al. Human milk fortifier： an occult cause of bowel obstruction in extremely premature neonates[J]. J Pediatr Surg， 2014，49（5）：724-726.

[18] Campos LF， Repka JCD， Falcao MC. Effects of human milk fortifier with iron on the bacteriostatic properties of breast milk[J]. J Pediatr （Rio J）， 2013，89（4）：394-399.

[19] Bertseth CL， VanAerde JE， Gross S， et al.Growth， efficacy，and safety of feeding an iron-fortified human milk fortifier[J].Pediatrics， 2004， 114（6）：e699-e706.

[20] Adamkin DH.Nutrition management of the very low-birth weight infant[J]. Neo Reviews December， 2006， 7：e602-614.88CDDC15-59A6-4C18-94BD-EB96A6BF660D

[21] 母乳強化劑應用研究協作組.早產兒母乳喂養強化方法的探討[J].中國新生兒科雜志，2014，29（1）：8-13.

[22] Arslanoglu S， Moro GE， Ziegler EE.Adjustable fortification of human milk fed to preterm infants：does it make a difference？[J]. J Perinatol， 2006， 26（10）：614-621.

[23] Loui A，Buhrer C.Growth of very low birth weight infants after increased amino acid and protein administration[J]. J Perinat Med， 2013， 41（6）：735–741.

[24] Kanmaz HG， Mutlu B， Erdeve O， et al. Does enteral protein intake affect renal glomerular and tubular functions in very low birth weight infants？[J]. Clin Nephrol， 2013， 80（5）：355–360.

[25] Rochow N， Fusch G， Choi A，et al.Target fortification of breast milk with fat， protein， and carbohydrates for preterm infants[J].J Pediatr， 2013，163（4）：1001-1007.

[26] Alan S， Atasay B， Cakir U， et al. An intention to achieve better postnatal in-hospital-growth for preterm infants： adjustable protein fortification of human milk[J]. Early Hum Dev，2013， 89（12）：1017–1023.

[27] ESPGHAN Committee on Nutrition， Aggett PJ， Agostoni C， et al. Feeding preterm infants after hospital discharge：acommentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2006，42（5）：596-603.

[28] 朱建幸.早產兒院外喂養對策研討會及專家共識[J].中國新生兒科雜志，2009，24（3）：168-169.

[2022-02-16收稿]88CDDC15-59A6-4C18-94BD-EB96A6BF660D