尼拉帕尼關鍵中間體的合成工藝改進

摘 要 本研究報道了一條尼拉帕尼關鍵中間體（S）-叔丁基3-（4-氨基苯基）哌啶-1-羧酸（1）的新合成路線。以3-溴吡啶作為原料，經過熊田偶聯、催化氫化、拆分、硝化、還原、Boc保護制得1。采用鎳催化的熊田偶聯替代原來鈀催化的Suzuki偶聯，不僅大幅降低了成本，同時還提高了收率；用Pd/C催化氫化替代PtO2催化，Pd/C催化劑可實現多次套用活性不下降，顯著降低了成本；將氨基放在拆分之后引入，可以將拆分收率提升一倍，同時提高了產品的ee值?？偸章?7.5%，產品純度98.95%，手性純度99.92%。

關鍵詞 尼拉帕尼 產業化 合成

中圖分類號：O626.322 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）11-0064-04

引用本文 于立國. 尼拉帕尼關鍵中間體的合成工藝改進[J]. 上海醫藥， 2022， 43（11）： 64-67.

Improvement of synthetic process for key niraparib intermediate

YU Liguo

（Changzhou Pharmaceutical Factory， Shanghai Pharmaceutical Group， Changzhou 213018， China）

ABSTRACT A novel route for the synthesis of key intermediate （S）-tert-butyl 3-（4-aminophenyl）piperidine-1-carboxylate（1） was established. Using 3-bromopyridine as raw material， 1 was prepared by Kumada coupling， catalytic hydrogenation， separation， nitrification， reduction and Boc protection. The Kumada coupling catalyzed by nickel was used instead of palladiumcatalyzed Suzuki coupling， which can not only greatly reduce the cost， but also improve the yield. Using Pd/C catalytic hydrogenation instead of PtO2 catalyst， the Pd/C catalyst can achieve repeated application without activity decrease， and the cost can be significantly reduced. Adding the amino group after the resolution can double the yield and increase the ee value of the product with total yield 17.5%， product purity 98.95% and chiral purity 99.92%.

KEY WORDS niraparib； industrialization； synthesis

尼拉帕尼（niraparib，商品名Zejula）是一種口服小分子PARP抑制劑[1]，用于治療卵巢癌，由Tesaro醫藥公司開發，先后于2017年3月27日和2017年11月16日在美國和歐洲獲批上市。卵巢癌是婦女中一種常見的癌癥[2-3]，也是女性因癌癥死亡的第五大常見原因之一，尼拉帕尼是首款無需檢查brca突變或其他生物標志物的狀況，就能在臨床上顯著改善復發性卵巢癌患者的無進展生存期的聚腺甘酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑[4-5]。此外，它僅需每日口服一次，就能起到控制病情的效果，是一種非常易用的維持療法。

文獻報道的（S）-叔丁基3-（4-氨基苯基）哌啶-1-羧酸（1）的主要合成路線如圖1所示[6]，以3-溴吡啶作為起始原料，經過硼酸化制得3-硼酸吡啶（2）[7]，2與4-硝基碘苯（3）經過Suzuki偶聯[8]反應制得3-（4-硝基苯基）-吡啶（4），偶聯用到昂貴的四三苯基膦鈀催化劑以及3，同時反應收率僅有60%，成本很高。4經過催化氫化制得4-（哌啶-3-基）苯胺（5）[9]，PtO2非常昂貴，且較難高效回收。5經過L-酒石酸拆分制得（S）-4-（哌啶-3-基）苯胺（6），此步拆分收率僅20%，并且ee值僅能達到80%，不僅物料損失嚴重，還給后續純化帶來很大壓力。最后，經過Boc保護制得1 [9]。

1是合成尼拉帕尼的關鍵中間體，鑒于尼拉帕尼巨大的藥用前景，開發一條環境友好、成本低、適合產業化的合成路線變得尤為重要。

1 材料與方法

1.1 儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；ZF-8型暗箱式四用紫外線分析儀（上海嘉鵬科技有限公司）；GF254薄層層析（TLC）板；P6107-C電子天平（阿拉丁公司）。

1.2 試劑

3-溴吡啶及其他試劑均為市售工業級商品。

1.3 方法

1.3.1 化合物1新合成路線

本研究開發了一條環境友好、成本低、適合產業化的新合成路線（圖2）。該路線以3-溴吡啶作為起始原料，與苯基氯化鎂（7）進行熊田偶聯制得3-苯基吡啶（8），再經過催化氫化反應制得3-苯基哌啶（9），9經過L-酒石酸拆分制得（S）-3-苯基哌啶（10），再經過硝化反應制得（S）-3-（4-硝基苯基）哌啶（11），11經過還原反應制得（S）-4-（哌啶-3-基）苯胺（6），最后，經過Boc保護制得1。

1.3.2 HPLC檢測

1）有關物質 采用峰面積歸一化法：Waters XBridge phenyl柱（4.6 mm×150 mm，3.5 μm）；流動相A為0.02 mol/L乙酸銨-乙腈=100∶5，B為乙腈，梯度洗脫（0～40 min：A 95%；40～50 min：A 45%；50～60 min：A 20%；60～70 min：A 95%）；柱溫30 ℃；流速1.0 mL/min；檢測波長235 nm；進樣量10 μL；保留時間35.1 min。

2）手性 采用峰面積歸一化法：大賽璐OJ-RH柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相A為水，B為乙腈，梯度洗脫（0～30 min：A 60%；30～40 min：A 20%；40～50 min：A 60%）；柱溫35 ℃；流速0.7 mL/min；檢測波長235 nm；進樣量10 μL；保留時間29.2 min。

2 結果

2.1 化合物8制備

向3 000 mL反應瓶中，投入3-溴吡啶（80 g，506.3 mmol）和四氫呋喃800 mL，通氮保護，冷卻反應液至0 ℃；然后，于0～5 ℃下加入1，2-雙（二苯基膦）乙烷氯化鎳（1.87 g，3.5 mmol），保溫攪拌10 min左右；再于0～5 ℃下滴加苯基氯化鎂（2 mol）354 mL，滴加時間約2 h，滴加完畢，于0～5 ℃保溫反應3～4 h，TLC檢測控制至原料3-溴吡啶轉化完全；向反應液中慢速加入水800 mL淬滅反應，再加入醋酸異丙酯500 mL，攪拌15 min，靜置分層得上層有機相；下層水相用醋酸異丙酯500 mL再萃取一次，合并有機相，水相經TLC確認沒有產品后，棄去；向合并的有機相中加入3 mol/L鹽酸500 mL，攪拌15 min，靜置分層得下層水相（產品層），上層有機相再加入3 mol/L鹽酸200 mL，攪拌15 min，靜置分層得下層水相，合并水相；用40%氫氧化鈉水溶液調節合并水相的pH至8～10左右；用甲基叔丁基醚500 mL×2萃取水相，合并有機相，水相復測pH應為8～10左右；用適量無水硫酸鈉干燥合并的有機相，同時加入活性炭4 g，攪拌脫色，過濾，用適量甲基叔丁基醚漂洗濾餅，收集濾液；于40～50 ℃水浴減壓濃縮濾液至干，得到油狀物8（74 g，476.8 mmol），收率94.2%。1H- NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 8.67（1H，d，J=4.8 Hz），8.01～7.98（2H，m），7.75～7.72（2H，m），7.51～7.46（2H，m），7.43～7.40（1H，m），7.25～7.20（1H，m）。

2.2 化合物9制備

向高壓釜中投入8（60 g，386.6 mmol）、乙酸60 mL、甲醇240 mL和Pd/C（5%）12 g，氮氣置換三次，氫氣置換三次，通氫加壓至2 Mpa；加熱升溫至70 ℃，氫化約24 h，TLC檢測，原料轉化完全。冷卻反應液至10～20 ℃，抽濾，用甲醇60 mL漂洗，收集濾液，回收鈀碳；于40～50 ℃水浴減壓濃縮濾液至干，冷卻至10～20 ℃，加入水300 mL，攪拌溶解，冷卻至10 ℃，用適量30%氫氧化鈉水溶液調pH至10，再繼續攪拌，復測pH至10；加入甲基叔丁基醚300 mL，萃取，分層，水相再用甲基叔丁基醚300 mL萃取一次，分層，合并有機相，水相TLC檢測后確保沒有產物；向合并的有機相中加入飽和氯化鈉300 mL洗滌，分層得上層有機相，用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，適量甲基叔丁基醚漂洗，收集濾液；于40～50 ℃水浴減壓濃縮濾液至干，得油狀物9（56 g，347.3 mmol），收率89.8%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.37～7.25（m，2H），7.25～7.16（m，3H），3.25～3.01（m，2H），2.77～2.47（m，3H），2.09～1.88（m，2H），1.77（ddd，J=8.6，3.7，2.1 Hz，1H），1.63（dtdd，J=11.5，6.1，4.1，3.0 Hz，2H）。

2.3 化合物10制備

向反應瓶中投入9（517.7 g，3.21 mol）和甲醇3 880 mL，攪拌使溶液澄清，然后緩慢加入L-酒石酸（482.6 g，3.22 mol）和甲醇3 880 mL配成的溶液，過程中可能會有固體析出，加畢，于30～35 ℃攪拌4 h；過濾，收集固體；將濕固體投入反應瓶中，加入甲醇7 L，回流打漿1 h，然后冷卻至30～35 ℃，繼續攪拌2 h，過程控制溫度30～35 ℃；過濾，得濕品，于50 ℃鼓風干燥至恒重，向反應瓶中投入水2 L，攪拌分散使溶液不完全澄清，加入4 mol/L氫氧化鈉水溶液661 mL，過程溫度控制在20～30 ℃，攪拌15 min，測控pH至12～13。加入醋酸異丙酯1.2 L，攪拌萃取，水相再用醋酸異丙酯600 mL×2萃取，合并有機相，適量無水硫酸鈉干燥，過濾，于50 ℃水浴減壓濃縮至干，得淺黃色油狀物10（199 g，1.23 mol），收率38.4%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.37～7.25（m，2H），7.25～7.14（m，3H），3.25～3.01（m，2H），2.76～2.46（m，3H），2.09～1.88（m，2H），1.79（ddd，J=8.6，3.7，2.1 Hz，1H），1.63（dtdd，J=11.5，6.1，4.1，3.0 Hz，2H）。

2.4 化合物11制備

向反應瓶中投入10（300 g，1.86 mol）、冰醋酸750 mL，攪拌使溶液清澈，放熱（過程溫度可升至50 ℃）；冷卻反應液至-10 ℃，然后滴加98%濃硫酸186 g和冰醋酸300 mL配成的溶液，過程放熱，控制溫度≤5 ℃；繼續滴加68%濃硝酸211.5 g和冰醋酸300 mL配成的溶液，滴加時間約30 min，過程控制溫度≤5 ℃，滴加完畢，繼續滴加98%濃硫酸750 mL，過程控制溫度≤25 ℃；加熱升溫至60～65 ℃，保溫反應約3 h，TLC檢測確認原料轉化完全；冷卻反應液至20～30 ℃，然后將反應液加入到2 L冰水中，過程控制溫度≤5 ℃，然后緩慢加入氫氧化鈉2 438 g和水7.6 L配成的氫氧化鈉水溶液，過程溫度不超過40 ℃；然后加入醋酸異丙酯2 L，萃取，水相再用醋酸異丙酯2 L×2萃取二次，TLC確認水相中無產品，合并有機相，加適量無水硫酸鈉干燥，過濾；50 ℃水浴減壓濃縮至干得酒紅色固體11（308 g，1.49 mol），收率80.3%。

2.5 化合物6制備

向壓力釜中投入11（20 g，97.0 mmol）、甲醇100 mL和水100 mL，攪拌至溶液澄清，再投入Raney Ni 4 g，氮氣置換3次，氫氣置換3次；升溫至70 ℃，加壓至1.5 Mpa，保溫反應4 h，消耗氫氣至0.75 Mpa后壓力不再下降，繼續加壓至1.5 Mpa，并在此壓力下保溫2 h。經TLC檢測確認原料轉化完全后，出料，抽濾，用適量甲醇漂洗，回收Raney Ni；濾液45 ℃水浴減壓濃縮除去甲醇，水相pH用氫氧化鈉調至10～12，再加入二氯甲烷100 mL萃取兩次，直至水相沒有產品殘留；有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于45 ℃水浴減壓濃縮至干得到粗品；向反應瓶中投入乙酸乙酯35 mL，加熱回流，使溶液不完全澄清；加入正己烷350 mL，繼續回流30 min，然后降溫至5～10 ℃，析晶4 h，過濾，50 ℃鼓風干燥至恒重，得固體6（13.8 g，78.3 mmol），收率80.7%。1H NMR（400 MHz，CDCl3，300 K） δ 6.96（2H，d，J=8.0 Hz），6.60（2H，d，J=8.0 Hz），3.56（2H，br s），3.13～3.09（2H，m），3.13～3.10（3H，m），1.98～1.92（1H，m），1.79～1.75（1H，m），1.66～1.53（2H，m）。

2.6 化合物1制備

向反應瓶中投入6（10 g，56.7 mmol）、二氯甲烷200 mL和三乙胺10 mL，冷卻反應液至0 ℃。溫度控制0～5 ℃，然后滴加（Boc）2O（11.8 g，54.1 mmol）和二氯甲烷20 mL配成的溶液，滴加約1 h，然后在0～5 ℃保溫攪拌2 h左右使溶液澄清；經TLC檢測確認原料轉化完全后，向反應液中，加入水200 mL攪拌，分層得下層有機相，用水100 mL×2水洗，分層得的有機相用適量無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液于40～50 ℃水浴減壓濃縮至干，得到粗品；向粗品中加入乙酸乙酯14.3 mL，加熱至溶液澄清，再加入正己烷143 mL，加熱回流至溶液澄清，降溫至20 ℃，攪拌析晶2 h，過濾，濾餅于40～50 ℃鼓風干燥至干，得類白色固體1（13 g，47.0 mmol）收率83.0%。1H NMR（400 MHz，CDCl3，300 K）δ 7.03（2H，d，J=8.0 Hz），6.66（2H，d，J=8.0 Hz），4.23～4.06（2H，m），3.64～3.48（1H，m），2.75～2.50（3H，m），2.01～1.92（1H，m），1.77-1.59（1H，m），1.65-1.52（3H，m），1.47（9H，s）。

3 討論

本工藝與現有文獻方法相比，有如下優點：①用鎳催化的熊田偶聯替代原來鈀催化的Suzuki偶聯[10]，不僅大幅降低了成本，同時將收率從文獻報道的79%提高至94.2%[6]。②用Pd/C催化氫化替代PtO2催化，Pd/C催化劑可實現多次套用活性不下降，顯著降低了成本。③將氨基放在拆分之后引入，可以將拆分收率提升一倍，同時提高了產品的ee值。

改進后的工藝，反應條件溫和、操作簡便、手性純度高、成本低廉，總收率17.5%，有關物質純度98.95%，手性純度99.92%，適合工業化生產。

致謝：感謝浙江大學為本研究的核磁共振檢測提供支持。

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