子宮肌瘤引起的異常子宮出血疾病發生機制研究進展

潘嘯天 賈瀛嫻 蘭義兵 王黎 周堅紅

[摘要]異常子宮出血（AUB）是婦科常見的癥狀。根據2011年國際婦產科聯盟（FIGO）發表的“PALM- COEIN”病因分類系統，子宮肌瘤（leiomyoma）引起的異常子宮出血（AUB-L）為最常見的結構性病因。目前 AUB-L 的發病機制尚不明確，本文就現有相關報道對其發病機制進行綜述。AUB-L 的發病機制具有復雜的多因素特點，主要包括肌瘤本身及子宮內膜微環境的改變。其中，機體可能通過改變性激素及其受體的表達，調控細胞因子，引起微環境的改變，從而引起子宮內膜形態和功能改變，最終導致疾病發生。

[關鍵詞]異常子宮出血;子宮肌瘤;月經量過多;性激素受體

[中圖分類號] R711.52[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0030-04

Thepathogenesisof abnormaluterinebleedingcausedby leiomyoma

PANXiaotianJIAYingxianLANYibingWANGLiZHOUJianhong

Department of Gynecology， Women's Hospital， School of Medicine， Zhejiang University，Zhejiang，Hangzhou 310006，China

[Abstract] Abnormal uterine bleeding （AUB） is one of the common symptoms in gynecology. According to the "PALM-COEIN" etiological classification system published by the International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） in 2011， abnormal uterine bleeding caused by leiomyoma （AUB-L） is the most common one among structural causes. However， the pathogenesis of AUB-L is still unclear. In this article， we reviewed the existing related reports on its pathogenesis. The pathogenesis of AUB-L is characterized by complex and multi- factors， including the changes of fibroids and endometrial microenvironment. Among them， the body may change the expression of sex hormones and their receptors， regulate cytokines， cause changes in the microenvironment， thus causing changes in the morphology and function of endometrium， and ultimately lead to the occurrence of disease.

[Key words] Abnormal uterine bleeding （AUB）; Leiomyoma; Heavy menstrual bleeding（HMB）; Sex hormone receptor

異常子宮出血（abnormal uterine bleeding， AUB）指與正常月經的周期頻率、規律性、經期長度、經期出血量任何1項不符的、源自子宮腔的異常出血[1]。據流行病學調查發現育齡期婦女中 AUB 發生率為3%～30%，是婦科常見的癥狀，影響全球女性的身心健康[2]。2018年國際婦產科聯盟（FIGO）更新了“PALM-COEIN”系統，將 AUB 的病因分類細化，有助于醫師和研究者進一步規范診斷和提高治療效果和研究質量[2]。其中，結構性病因中子宮肌瘤（leiomyoma）引起的異常子宮出血（AUB-L）最為常見[3]。AUB-L 的患者主要表現為月經量過多（heavymenstrual bleeding， HMB）和經期延長[4]。近年來，隨著關于 AUB-L 發病機制相關研究增多，人們逐漸認識到該類疾病發病機制的復雜性，使得過去的觀點得以完善。本文將對 AUB-L 發病機制進行綜述，從而為臨床診斷和治療提供新的思路。

1性激素受體表達異常

已證實雌、孕激素通過與雌激素受體（estrogen receptor， ER）和孕激素受體（progesterone receptor， PR）結合參與子宮內膜的周期性變化，也與子宮肌瘤的發生、發展密切相關[5]。隨著子宮內膜性激素受體與 AUB 的研究逐漸深入，其與疾病之間的關系也日益清晰。范利等[6]在 AUB-L 患者月經期的子宮內膜中發現，血清雌、孕激素及內膜組織中 ER、PR 均高于正常對照組。同時，另一項研究表明， AUB-L 組病理結果提示單純性增生和復雜性增生的子宮內膜中 ER、PR 的表達水平明顯高于月經正常的子宮肌瘤患者和正常對照者[7]。由于子宮內膜增生與性激素及其受體表達水平成正比，當機體性激素和/或相應受體表達升高，不僅可能引起子宮肌瘤的發生，也影響子宮內膜形態和功能，導致 AUB[6]。因此，子宮肌瘤患者由于 ER、PR 表達異常，引起內分泌紊亂，影響子宮內膜的正常生理形態和功能，可能是引起 AUB-L 的發病機制。

2血管形成異常

月經是子宮內膜壞死、脫落、增殖修復的周期性過程。新生血管給子宮內膜提供良好的血液供應，對其增殖修復過程具有重要作用。早在1912年Sampson 就提出了關于子宮平滑肌瘤血管系統異常的概念，并在后來的研究中探索這些血管異常的分子機制[8]。研究證明許多血管生成調節因子，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor， b-FGF）、環氧化酶-2（cycloxygenase-2，COX-2）以及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）在子宮肌瘤患者中的異常表達引起 AUB[8-9]。

2.1血管內皮生長因子（VEGF）

VEGF 具有促進血管通透性增加、細胞外基質（extracellular matrix， ECM）變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用，反映了組織的血管活性[10]。有研究報道， AUB-L 患者子宮內膜中 VEGF 的表達水平高于正常的子宮肌瘤患者[4]，推測子宮肌瘤患者表達較高的 VEGF 使微血管生成增多，導致 AUB-L。此外， VEGF 通過增加 MMP-2、MMP-9的表達，誘導多種細胞外基質降解，破壞內皮細胞的完整性，使血管通透性增加，也可能使子宮肌瘤患者發生 HMB[11]。

2.2堿性成纖維細胞生長因子（b-FGF）

b-FGF 作為一種血管生成的調節因子，在平滑肌瘤中過度表達，引起子宮內膜異常增生和誘導肌瘤血管生成[12]。研究顯示，AUB-L 患者子宮內膜組織中 b-FGF mRNA 表達水平顯著高于月經正常的子宮肌瘤者，說明bFGF mRNA 的高表達可能促進子宮內膜異常增生和新生血管大量形成，參與 AUB-L 的發生[12]。

2.3環氧化酶（COX）

COX 是一種膜結構蛋白，能將花生四烯酸代謝成各種前列腺素（prostaglandin，PGs）產物。在哺乳動物體內至少有2種同工酶：COX-1和 COX-2。其中 COX-2作為促血管生成素，可能通過誘導 VEGF、 b-FGF、PGE2以及促使 MMPs 表達，激活血管生成素[13]。COX-2增多導致子宮內膜 PGs 相關代謝產物表達異常，引起血管擴張并抑制血小板聚集，參與 AUB 的病理過程[14]。研究認為，與 VEGF 水平相似，AUB-L 患者單純性增生和復雜性增生的子宮內膜中 COX-2的表達低于月經正常者的增生期子宮內膜的表達，而 AUB-L 患者的增生期、分泌期的內膜表達 COX-2顯著高于月經正常者的同期子宮內膜，而月經正常的子宮肌瘤患者子宮內膜 COX-2的表達與健康對照者間無差異[13]。

2.4基質金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs 是能夠降解和重構多種 ECM 成分的生物酶家族，而子宮肌瘤的發生與 ECM 的降解沉積有關[9]。MMPs 不僅通過降解基膜和 ECM，使內皮細胞脫離并遷移到新組織，而且通過釋放促血管生成因子促進血管生成和重構。MMP-2、MMP-9為 MMPs 家族中兩種最主要成員。目前研究發現 MMP-2、MMP-9的正常表達，對維持子宮內膜內環境的穩定和正常月經形成起重要作用[9]。AUB-L 患者單純性增生、復雜性增生的子宮內膜中 MMP-2、 MMP-9表達顯著高于非 AUB 女性;同時 AUB-L 患者子宮內膜中 MMP-2與 MMP-9的表達呈正相關[9]，說明 AUB-L 患者子宮內膜局部 MMP-2、 MMP-9激活、表達異常，進而降解 ECM，促使內膜組織的崩解和血管壁完整性喪失，引起內膜的病理改變與 AUB 的發生。因此， MMP-2、MMP-9的異常表達可能是導致 AUB-L 的原因之一。

3血管舒縮功能及血栓形成異常

正常的血管舒縮及血栓形成是維持月經期子宮內膜生理性止血的必備條件。研究表明，血栓素（thromboxane， TXA）、PGs、一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase， NOS）以及內皮素（endothelin， ET）等部分血管活性物質之間的動態平衡在調節子宮內膜生理性止血中起重要作用[15]。這些研究對過去認為的血管收縮不良引起 AUB-L 發生的觀點給予支持。

3.1血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）/前列腺環素

TXA2能強烈收縮血管及促進血小板聚集，而前列腺環素（prostacyclin， PGI2）能促進血管舒張和抗血小板聚集，兩者之間的穩定表達對機體維持正常的血小板聚集起重要作用。任何使經期 PGI2/TXA2比值升高的因素均可能導致子宮內膜局部凝血功能異常，繼發 HMB。在發生 HMB 的子宮肌瘤患者中內膜 PGI2與 TXA2的比值明顯高于非 AUB 者[4]，說明 AUB-L 患者血管收縮受抑制，阻礙子宮內膜修復止血。

3.2一氧化氮合成酶（NOS）與一氧化氮（NO） NOS 為催化生成 NO 的關鍵限速酶，在子宮內膜中的規律性表達?，F已證明，NO 對整個月經的發生及維持至關重要。在月經周期中，局部高濃度的 NO 主要誘導 B 淋巴細胞瘤-2表達，加速子宮內膜凋亡;同時擴張血管、增強血管通透性、抑制血小板凝集[16-17]。在 AUB-L 患者的子宮內膜 NOS 的表達明顯高于月經量正常的子宮肌瘤患者[4]，說明 AUB-L 患者中升高的 NOS，增加 NO 合成。由此可見，正常的 NO 含量是啟動月經來潮并維持月經的重要細胞因子。

3.3內皮素-1（endothelin-1，ET-1）

ET-1是一種參與月經的強效血管收縮劑，通過與內皮素 A 型受體（endothelin A-receptor， ETA-R）和內皮素 B 型受體（endothelin B-receptor， ETB-R）結合，刺激有絲分裂和肌層收縮[18]。在子宮內膜中，ET-1促進螺旋小動脈的收縮，引起止血。比較正常子宮肌層與肌瘤組織中的 ET-1相關受體，發現肌瘤組織中 ETA-R 表達較高，提示在肌瘤患者中受體水平異常，引起 ET-1功能異常，從而影響血管收縮不良和月經期出血量增加，尤其是當存在肌壁間肌瘤時[19]。

4局部凝血功能障礙

4.1纖維蛋白溶解系統

組織型纖溶酶原激活物（tissue-tplasminogen activator， t-PA）是機體纖溶系統的生理性激動劑，增加局部纖溶活性;而纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）是 t-PA 的特異性抑制劑[20]。兩者間的動態平衡對機體纖溶和凝血的平衡調節發揮關鍵作用。子宮內膜組織中 t-PA/PAI 值升高可促進纖維蛋白降解，導致凝血功能障礙，從而使患者出現 HMB 和經期延長。研究發現在發生 HMB 的子宮肌瘤患者的子宮內膜中 t-PA 水平明顯高于非 AUB 者，而 PAI 的表達相反。因此，當子宮肌瘤患者中 t-PA/PAI 值異常，纖維蛋白溶解系統功能亢進，加快血栓溶解，引起 AUB-L[21]。

4.2轉化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）

TGF-β是調節細胞增殖、血管生成、凋亡和遷移的多功能細胞因子，參與細胞黏附和 EMC 的形成[22]。 TGF-β存在 TGF-β1、TGF-β2和 TGF-β3三種亞型。研究表明，與正常的子宮肌層組織相比，子宮肌瘤中 TGF-β3的表達顯著增加[23]。其抑制凝血和血栓形成因子，如：血栓調節蛋白、抗凝血酶Ⅲ和 PAI-1的產生。因此，子宮肌瘤患者可能通過分泌過量的 TGF-β3，抑制纖溶和抗凝活性相關的基因表達，導致 HMB。

5子宮肌瘤的占位效應及并發癥

肌瘤的位置、大小、數目等引起的占位效應以及并發癥與 AUB-L 的發生也密切相關[20]。因占位效應引起的 AUB 多見于黏膜下肌瘤（submucous myoma，SM）或體積較大的肌壁間肌瘤，其中 SM 按 FIGO 子宮肌瘤亞分類：0、1、2、3被認為是引起 AUB 最主要的肌瘤類型。其引起 HMB 的主要機制包括，①子宮內膜表面積的增加：延長內膜修復時間;②妨礙子宮肌層的有序收縮：較大的肌壁間肌瘤因占位效應阻礙內膜剝脫面斷裂的血管閉合，導致血管收縮不良[24-25];③靜脈受壓：子宮內膜與靜脈肌層結構改變，靜脈叢血液回流不暢，引起子宮內膜過度充血;④ SM 表面的暴露和破潰：由于 SM 表面常缺血破潰、壞死，引起慢性子宮內膜炎，發生不規則出血，其中有蒂的 SM 脫出子宮頸并壞死時，患者出血明顯增多[26]。

另外，因子宮肌瘤患者存在特殊并發癥時，易發生 AUB，主要見于肌瘤的變性。肌瘤的血管化一般為外周性，當肌瘤的生長超出周圍供血時，發生肌瘤的變性和壞死。肌瘤變性發生過程可能涉及異常血管形成，促進 HMB 的發生[3]。

6總結和展望

綜上所述，隨著近來對 AUB-L 發病機制的分子水平和細胞學研究的不斷深入， AUB-L 的發生不僅只是過去認為的肌瘤擴大宮腔表面積、影響血管收縮等原因，越來越多的研究逐步揭示其發病機制是多種原因共同作用的結果，包括子宮肌瘤本身及子宮內膜微環境的改變，而后者涉及某些重要分子信號通路的異常，可能是引起 AUB-L 的根本原因。這些研究結果提示，子宮肌瘤患者可能通過分泌相關細胞因子，協同激素代謝和受體結合，激活/抑制基因的表達，調控子宮內膜上細胞增殖、凋亡、血管生成等諸多過程，最終表現為 HMB 和經期延長。希望未來 AUB-L 發病機制的研究隨著微觀分子水平上有進一步提升，以期尋找到快速診斷的靶點，為早期診斷和治療提供新對策。

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（收稿日期：2021-12-24）