酚類化合物的溴代反應研究進展

＊王滿菊 陳文天 凌佳楠 高明明 杜文婷

（杭州醫學院 浙江 310053）

引言

酚類化合物是指羥基與芳烴核（苯環或稠苯環）直接相連形成的有機化合物。根據羥基所含的數目和位置不同，其發生溴代反應的難易也有所差別。溴代酚類化合物（Brominated phenolic compounds，BPCs）在染料、材料、醫藥中間體、醫藥及農藥等方面的工業生產上扮演著重要角色[1]。

同時在抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗血栓以及抗微生物等方面表現出良好的生物活性而被科研工作者廣泛關注。溴酚衍生物還被證明具有優秀的PTP1B抑制活性和小鼠體內降糖活性，為新型二型糖尿病降糖藥物的開發提供了一定的科學依據和理論支持。傳統溴代方法中常用的溴素具有強刺激性和強腐蝕性，同時反應過程中會產生大量的溴化氫，因此不利于安全生產和環境保護；而其他溴代方法大都需要制備間接的溴代試劑來對底物進行溴代，導致過程比較復雜，并增加反應成本。

鑒于溴代酚類化合物的多功能性，本綜述總結了近年來酚類化合物的溴代方法，并對溴源和溴代方法加以比較分析。

1.以液溴為溴源

液溴作為酚類化合物在溴代方法中是最常用的溴化劑。但是由于液溴毒性較大，也易揮發，大部分情況下進行的溴代反應不僅需要高溫，且產物收率低，選擇性差[2]。于是對酚類化合物溴代方法進行了改進，采用液溴在溴化物或乙酸中進行反應；或通過可回收的AlBr3-Br2系統對芳香族化合物進行綠色高效的溴化反應，在該條件下，獲得的三溴代物收率高，但酚類的溴單取代效果差；或通過La(NO3)3?6H2O對酚類進行溴代，該方法高效經濟，在室溫下即可進行，且對多種酚類適用；或在乙酸溶劑中直接進行溴化反應，該反應選擇性地發生在卓酚酮環上，且溴代產物與液溴的量有一定關系，如2.1當量的液溴生成的7-溴卓酚酮收率為81%；而4.2當量的液溴生成的5,7-二溴卓酚酮基礎的雙查爾酮收率為73%。

2018年，徐濤課題組[3]通過液溴和BBr3分兩步對香草醛進行溴代反應，發現BBr3的去甲基化率雖高達90%，但總體溴代產物轉化率僅有45%。同年，Ghorpade等人[4]發現氧化石墨烯（GO）的多功能催化活性可以被用來選擇性地在水中快速溴化苯胺和酚（圖1）。

圖1 GO誘導的酚類溴代反應Fig.1 GO induces bromination of phenols

研究發現，該催化條件下反應25min，苯酚的三溴代產物收率為96%，并且發現該催化劑對NBS同樣有很好的催化作用，且GO擁有良好的可回收性。

4-氟-2,3-二甲基苯酚作為醫藥領域重要的中間體之一，2020年，王魯等人[5]對其合成工藝進行優化，發現在三氯化鋁催化作用下，以液溴為溴源與2,3-二甲基氟苯反應充分的這一過程中其中間產物3-溴-6-氟鄰二甲苯生成的純度高達93%以上，減少了原料的損失。

為了實現反應條件溫和，溴代試劑毒性低以及選擇性高等目的，科研工作者需要不斷優化篩選溴源的種類，優化工藝條件，構建高效的合成反應路線。

2.以N-溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴源

NBS作為一種溫和的溴代試劑也被廣泛利用。比如，以NBS為溴源，利用稀硫酸或者適量的濃硫酸、TsOH以及硅膠進行催化也能得到溴代產物。這些溴代方法改善了條件，提高了產率，但溴化劑仍然存在不便制取，選擇性差，反應過程中需用到強酸，價格昂貴，收率中等等缺點。

2016年，Georgiev等人[6]以NBS為溴源，發現在pTsOH存在下，在ACS級甲醇中反應，對單正溴代產物有良好的選擇性，且對多種底物表現出適用性。如通過探索對甲苯酚的最佳反應條件，發現在100mol%和10mol% pTsOH下反應25min，轉化率最好，達92%，且原料:一溴:二溴=3:94:3。

2019年，Appa等人[7]介紹了一種以NBS為溴源的環境友好的芳基溴化物合成方法（圖2）。在該反應下，鄰甲苯酚在WEPA-EtOH溶劑中，室溫下反應1h的對溴產物收率達97%，而對甲苯酚反應1h生成的二溴產物收率達97%。

圖2 WEPA-EtOH誘導的酚類溴代反應Fig.2 Bromination of phenols induced by WEPA-EtOH

2020年，Wu等人[8]開發了一種利用硫酸促進NBS區域選擇性的單溴化反應。該反應可以獲得相對高選擇性，高產率的苯酚溴代產物，如苯酚在該條件下生成的溴代產物轉化率為79%，且主要為對溴苯酚，但是需要用到強酸。

3.以HBr/溴化鹽的復合型溴化試劑為溴源

此外，許多復合型溴化試劑也起著重要的作用，如：KBr-NaBO3?4H2O，HBr-H2O2，HBr-O2-NaNO2，RBr-NaH/DMSO，CTMATB，PhI（X）OAlX2（X=-Cl,-Br），ZnAl-BrO3--LDHs等。另外催化劑，如二氧化硅負載磷鎢酸銨、固定在氧化鎳納米顆粒上的硅鎢酸作為非均相催化劑、中性二氧化釩配合物[VVO2(Hdhap-inh)]也是重要的因素[9]。

2019年，Solorio-Alvarado課題組[9]又進一步報道了PhI（X）OAlX2（X=-Cl,-Br）介導的芳烴有效氯化和溴化的方法，該方法在溫和和開放的燒瓶條件下進行。如23℃條件下，1.2當量的（PhIO）n和2.4當量的AlBr3在乙腈中與2-萘酚反應，溴代產物收率達98%。優化的反應條件具有較廣的適用性，且本文也是鋁鹽具備C-H直接氯化和溴化中雙重作用的首例報道。2019年，Maurya等人[10]以KBr為溴源，利用中性二氧化釩配合物[VVO2(Hdhap-inh)]作為催化劑對苯酚進行溴代，通過對各個條件的篩選，發現催化劑，H2O2:KBr:HClO4的量比為15:10:10時，轉化率最高，達99%。

2019年，Xu等人[11]首次將三光氣（BTC）作為氧化劑（圖3），以溴化鉀為溴源，對芳香族底物進行溴化，該反應使羥基芳烴具有良好的對位選擇性，且產率高，具有商業應用潛力。如苯酚和鄰甲苯酚的溴代轉化率分別為96%和98%，且溴代產物中以對溴單取代為主，占比98%以上。

圖3 BTC誘導的酚類溴代反應Fig.3 BTC induces bromination of phenols

2020年，Wang等人[12]用KBr和ZnAl-BrO3—層狀雙氫氧化物（ZnAl-BrO3--LDHs）作為溴化試劑，成功開發了酚類的區域選擇性單溴化方法。該反應具有區域選擇性好，溴化試劑廉價，底物適用范圍廣，反應條件溫和，原子經濟性高等優點，為合成溴酚提供了一種有效的方法。如對甲基苯酚在該條件下的溴代產物收率達91%。同年，劉佳楠等人[13]以KBr作為溴化劑，考察雜多酸與四乙基溴化銨結合形成的催化劑性質，發現磷鉬釩酸與四乙基溴化銨結合，合成的固體酸催化劑，催化效能優良并且只需簡單回收便可重復利用。通過對不同催化劑的篩選后發現，在以3ml的H2O2作氧化劑，磷鉬釩季銨鹽（TEAB-HPMV）為催化劑（用量為苯酚質量的5.3%）的條件下反應5h，轉化率最高可達95.8%，同時回收率達到95.3%（圖4）。

圖4 TEAB-HPMV誘導的苯酚溴代反應Fig.4 TEAB-HPMV induces bromination of phenol

4.其他溴代試劑

2018年，王東林[14]分別采用原料易得的吡啶和喹啉為載體，分別制備出支載型固體溴化試劑三溴吡啶鹽和三溴喹啉鹽，通過單因素實驗，根據確定后的反應最佳條件，拓展了酚類底物，結果表明，兩種支載型固體溴化試劑在酚的溴化反應中，無論是吸電子基團取代的酚，還是推電子基團取代的酚都具有很高的反應活性，都能得到高收率的單溴化產物。

該方法既避免了液溴易揮發，毒性大，化學活性高，反應劇烈，不易控制，反應副產物多，對環境極其不友好的缺點，又回避了四烷基三溴化銨和NBS等溴化試劑價格比較昂貴又很難制備，是一種比較綠色環保的合成方法。此外，該法具有反應溫和，操作簡單，便于控制，選擇性好，副反應少，易于計量等優點。

2019年，高澤鵬等人[15]發現鹵代有機物天然形成過程與海洋中溶解性有機質（DOM）有顯著聯系，而腐殖質（HS）作為DOM的主要成分進行深入研究，以溴化鹽作為溴源，同時采取蒽醌-2-磺酸鈉和二苯甲酮替代DOM，研究其對溴酚光化學形成影響，發現兩者都能夠促進苯酚光致溴代反應，但蒽醌-2-磺酸鈉產生影響更大，說明蒽醌結構對苯酚光致溴代反應有更加顯著的促進作用。

同年，Ma等人[16]用三甲基溴硅烷（TMSBr）開發了一種溫和且區域選擇性好的酚溴化方法，由于可回收的副產物硫醚存在，有利于酚類化合物對位的親電取代。如以TMSBr為溴源，在4-ClC6H4中苯酚25℃反應6h的產物對溴苯酚收率為90%。

5.總結

隨著社會的進步，許多新型溴代試劑被逐步研發利用，溴代工藝水平也隨之提高。本文綜述了近年國內外不同溴代試劑在溴酚類化合物合成方面的進展。

從對現有的酚類化合物溴代方法的研究，發現這些方法在環境污染，試劑價格，反應選擇性，原子利用率等方面或多或少都存在各自的優缺點[17-20]。而復合型溴化試劑作為一種比較綠色、安全、經濟的新型溴化試劑為酚類化合物的溴化提供參考和支持。我們相信，經過科研工作者的不斷努力，定會研究出一種更為廉價、環境友好、經濟、安全、溴原子利用率高、選擇性好、操作簡便的溴代試劑。