基于超聲的影像組學在臨床疾病診斷中的應用進展

王斯麒　冉張申

【摘要】 隨著醫學技術的成熟和發展，影像組學得到了快速的發展和廣泛的應用，以往的影像組學研究大多基于CT或MRI成像，近年來，基于超聲的影像組學也被廣泛應用于臨床中，目前在疾病的輔助診斷、預測腫瘤生物學行為、評價疾病治療效果等方面發揮著重要作用。該綜述將對基于超聲的影像組學的工作流程、臨床應用、發展前景以及目前在工作中展現出來的缺陷進行總結，以便于臨床工作者更好地了解超聲組學，并將其更廣泛地應用于臨床工作中，為臨床診療工作提供新的診療方法和思路。

【關鍵詞】 超聲影像組學 人工智能 機器學習 疾病診斷 發展前景

Application Progress of Ultrasound-based Imaging Radiomics in Clinical Disease Diagnosis/WANG Siqi， RAN Zhangshen. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： 180-185

[Abstract] With the maturity and development of medical technology， imaging radiomics has been used developed rapidly and widely. Most of the previous imaging radiomics research are based on CT or MRI imaging. In recent years， imaging radiomics based on ultrasound is also widely used in clinic. At present， it plays an important role in the auxiliary diagnosis of disease， the prediction of tumor biological behavior， the evaluation of disease treatment effect and so on. This review will summarize the workflow， clinical application， development prospect and defects of ultrasound-based imaging radiomics， so that more clinical workers can understand the concept of ultrasound radiomics and apply it more widely in clinical work， so as to provide new diagnosis and treatment methods and ideas for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Ultrasound-based radiomics Artificial intelligence Machine learning Disease diagnosis Development prospect

First-author’s address： The Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.044

超聲成像作為傳統醫學成像的一部分，具有低成本、非電離、能夠實時采集圖像等優點，然而在部分病例中，超聲的診斷能力有限。隨著基于CT和MRI的影像組學在臨床中得到了很好的應用和發展，越來越多的學者試圖建立基于超聲圖像的影像組學，超聲影像組學是指從超聲圖像中提取大量的圖像信息，利用人工智能等方法，將超聲圖像與疾病的病理組織學、基因學或蛋白質組學數據相結合，提供常規超聲所能探查之外的附加信息，從而提高超聲診斷的準確性[1]，目前在甲狀腺、乳腺、肝臟、前列腺、子宮等領域均有涉及。隨著圖像處理技術的不斷更新以及機器算法的應用，超聲放射組學具有廣闊的發展前景，甚至可以為腫瘤的異質性提供補充信息以及改善分層和風險預測[2]。在個性化醫學時代，以超聲為基礎的影像組學具有提高診斷能力、預測風險和評估治療反應的潛力，也將為臨床診療工作提供保障。

1 影像組學概念及工作流程

影像組學是指通過算法從感興趣區（ROI）內提取大量的圖像信息，然后通過多種途徑分析和數據挖掘的方法提取出關鍵信息，并將這些信息進行建模用于臨床決策[3]。超聲影像組學的工作流程分為：（1）圖像和數據采集。收集超聲圖像以及相關的臨床資料，涉及的超聲成像模式越多，可以提取的放射組學特征就越多，預測模型的效果就越好。（2）感興趣區分割。利用成像軟件（如3D-Slicer、ITK-SNAP、A.K.軟件）手動、半自動或全自動的方法獲取ROI[4]。所描繪的ROI可以是腫塊、腫瘤亞區、轉移組織、癌旁組織，甚至是正常組織。（3）特征提取。提取的特征主要包括形狀特征、一階灰度直方圖特征、二階和高階紋理特征以及基于濾波和變換的特征如小波特征等[5]。一些學者認為，高階特征和二階紋理特征在一定程度上能反映腫瘤內部的異質性，這為提高腫瘤的診斷效率提供了有用的信息[6]。（4）特征選擇和建立模型。傳統機器學習常用的建模算法包括支持向量機（SVM）、最大相關性最小冗余度、隨機森林、貝葉斯分類器、最小絕對收縮和選擇算子回歸等[1]。近年來，深度學習（deep learning，DL）在超聲影像組學中得到越來越多的應用，其減少了人工輸入的不確定性，極大地彌補了超聲圖像魯棒性差的缺陷，對超聲影像組學的發展具有重要意義[7]。DL是指機器學習領域中的一種從數據中提取非線性特征的方法，其中神經網絡學習是超聲放射組學中最常用的方法[8]。（5）評估和驗證。臨床預測模型的評估可以根據受試者工作特征曲線（ROC）或ROC曲線下的面積（AUC）來報告[9]。驗證是指觀測結果與模型預測的一致性，常用的驗證方法包括內部驗證和外部驗證[10]。

2 臨床應用

2.1 良惡性腫瘤的鑒別 基于超聲的影像組學研究最常見的應用即良惡性腫瘤的鑒別。Yao等[11]納入177例肝局灶性病變患者，從患者的B型超聲、剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）和剪切波粘度成像中提取圖像特征，構建放射組學評分系統，結果顯示，該放射組學評分系統對良惡性腫瘤預測的AUC分別為0.94和0.97，其診斷效能優于有經驗的超聲醫師。無創預測原發性肝癌的病理類型目前在臨床上難以實現，為此Peng等[12]回顧性分析不同病理亞型原發性肝癌患者的超聲圖像，提取高通量放射組學特征，包括一階圖像特征、形狀特征、小波特征以及紋理特征，其建立的放射組學模型實現了對肝細胞癌的分型，為臨床治療提供了決策。淺表小器官如甲狀腺、乳腺的超聲檢查大部分依賴于操作者的手法和經驗，其對于良惡性結節的鑒別具有很強的主觀性。Zhang等[13]回顧性納入甲狀腺結節2 064例，從B型超聲和實時彈性成像圖像中提取超聲組學特征，利用9種常用算法建立模型，結果顯示隨機森林算法獲得了最佳診斷模型，其診斷能力優于僅基于常規超聲和實時彈性成像的診斷。相似的，也有學者利用超聲影像組學對乳腺腫塊進行鑒別診斷。Chang等[14]采用SVM從經病理證實的120例乳腺良性腫瘤患者和90例乳腺癌患者的超聲圖像中提取了6個形態特征，研究結果表明，基于形態特征的SVM對惡性腫瘤分類準確率為90.95%，靈敏度為88.89%，特異度為92.5%。且在該研究中發現，紋理和形態特征是乳腺腫瘤超聲圖像的關鍵表征，但是由于高維紋理特征過于激進，淹沒了低維形態特征的影響，直接結合對改善良惡性分類效果不大。為此，Wei等[5]提出將對紋理特征的高維參數化SVM分類器和針對形態特征的低維非參數化貝葉斯分類器進行加權融合，使得紋理和形態特征被有效地結合，綜合實驗分析，該方法對乳腺良惡性腫瘤診斷的準確率為91.11%，靈敏度為94.34%，特異度為86.49%，優于單一分類器建立的模型，提高了診斷率。Liang等[15]回顧性研究112例前列腺病變患者，并且收集了與前列腺癌相關的臨床危險因素，患者術前均接受經直腸超聲、SWE和經直腸超聲引導下的前列腺活檢，通過應用LASSO（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸建立超聲組學模型，結果顯示多參數超聲組學預測前列腺癌的AUC值高于單一超聲模式下AUC值。此外，超聲影像組學還被應用于鑒別卵巢良惡性腫瘤[16]、子宮內膜癌[17]、膽囊局限性病變如膽囊息肉[18]。

2.2 評價腫瘤的生物學行為 腫瘤的進展常伴隨著腫瘤及其周圍環境復雜的生理生化變化。原發病灶的形態學特征與腫瘤的生物學行為有一定的關系，如淋巴結轉移、腫瘤的浸潤、基因改變等，及時地對病變的生物學行為進行評估在臨床工作中至關重要。術前準確地預測頸側淋巴結轉移（lateral cervical lymph node metastasis，LLNM）對于甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者的個體化決策和臨床治療具有重要意義。Jiang等[19]從來自兩個中心的PTC患者的SWE圖像和B型超聲圖像中提取放射組學特征，構建放射組學評分。多因素logistic回歸表明SWE放射組學評分、多灶性和超聲診斷的淋巴結（lymph node，LN）狀態是與LLNM相關的獨立危險因素。結果顯示包含這三個變量的放射組學模型在訓練集和驗證集中均有良好的診斷效能，且該放射組學模型在B型超聲報道的LN陰性亞組中也顯示出良好的預判能力。腋窩淋巴結（axillary lymph nodes，ALN）被認為是影響乳腺癌預后的重要因素[20]。Qiu等[21]采用彈性網絡回歸技術對訓練集患者的超聲圖像進行特征選擇和構建，并建立基于放射組學特征和超聲報道的ALN狀態的放射組學諾模圖，結果顯示，在訓練集中的AUC為0.816，驗證集中的AUC為0.759，均展示出良好的預測能力。Gao等[22]回顧性收集經病理診斷為膀胱癌患者的157張超聲圖像，共提取出5 936個放射學特征，然后構建腫瘤分期和病理分級預測的分類器，結果顯示基于超聲的放射組學模型對膀胱癌患者的術前腫瘤分期和病理分級有較好的應用價值，從而優化了膀胱癌的治療。研究表明，影像學特征與潛在的腫瘤遺傳學之間存在很強的相關性，這可能為放射組學的臨床應用提供了生物學基礎[23]。隨著分子遺傳學的發展，各種基因改變被發現并用作輔助診斷方法或預測PTC患者的預后[24]。Kwon等[25]對96例經病理證實的PTC患者的超聲圖像進行了放射組學分析，獲得86個放射組學特征，建立預測模型，成功預測了PTC中BRAF突變。然而，在另一項研究中，Yoon等[26]納入527例接受過PTC手術治療的患者，對所有患者的手術標本進行BRAFV600E基因突變分析。從術前超聲圖像進行特征提取，建立放射組學評分，結果顯示超聲放射組學預測PTC是否存在BRAFV600E突變的價值有限，但是作為一項初步研究，其預測腫瘤分子特征的潛力不可否認，未來還應進行更深入的研究。

2.3 治療效果和預后評價 腫瘤的治療逐漸趨于個體化，因此臨床工作中要及時關注癌癥患者的治療效果及預后評價。微血管侵襲（microvascular invasion，MVI）被認為是肝癌治療后早期復發的一個預測因素，在顯微鏡下于內皮細胞襯附的血管腔內發現腫瘤細胞的侵襲[27]，在肝移植和肝切除前，準確的術前MVI預測是十分困難的。Hu等[28]從肝細胞癌的超聲造影的圖像中提取放射學特征，生成放射學評分模型。多因素logistic回歸分析顯示，放射組學評分、甲胎蛋白和腫瘤大小是MVI的獨立預測因素，結果顯示，基于上述因素構建的放射組學諾模圖檢測MVI的能力優于臨床諾模圖（基于甲胎蛋白和腫瘤大?。?，表明將超聲放射組學評分與臨床因素相結合，提高了MVI的預測能力。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的常用治療方法，且NAC的病理完全緩解（pathological complete response，PCR）已被提出作為預測無病生存期和總生存期的早期替代終點[29]。Jiang等[30]開發了一種基于治療前和治療后超聲圖像的深度學習放射組諾模圖（deep learning radiomic nomogram，DLRN）術前評估PCR的方法，其納入經活檢證實的局部晚期乳腺癌術前行NAC的患者，通過卷神經網絡，從同一病灶NAC前后的超聲圖像中提取放射組學特征。根據放射組學特征和獨立的臨床危險因素開發DLRN，結果顯示，在獨立外部驗證隊列中校準良好，為個體化治療提供了有效信息。研究表明80%以上的卵巢上皮癌患者在初始治療后完全緩解，但最終復發[31]，Yao等[32]利用基于111例卵巢上皮癌患者的超聲圖像建立的放射組學評分和臨床變量建立5年無進展生存預測模型。結果顯示放射組學評分與預后呈負相關，實現了結合臨床參數和超聲影像學特征的聯合模型對卵巢癌患者的預后評價。PTC是最常見的甲狀腺癌病理類型，是一種惰性的、分化的癌癥，其復發率相對較低[33]，然而，仍有一些PTC亞型具有侵襲性，并伴有甲狀腺被膜外侵犯（extrathyroidal extension，ETE）、血管侵犯和遠處轉移，ETE是PTC患者高復發率和高死亡率的獨立危險因素[34]。Wang等[35]根據病理結果將接受術前超聲檢查的161例PTC患者分為非ETE組和ETE組，從超聲圖像中提取圖像特征，建立放射組學諾模圖，在訓練隊列中該諾模圖下AUC為0.837，在驗證隊列中為0.824，表明該模型是一種無創且準確性高的預測PTC患者ETE的工具。

2.4 其他 超聲心動圖是診斷和治療心血管疾病的一種有效方法，但最終的診斷仍然強烈依賴于觀察者的經驗。因此基于超聲心動圖的放射組學模型也在不斷地開發并逐步優化，如射血分數的預測模型和心肌節段運動異常的評估模型在臨床上都逐漸嶄露頭角[36]。最近的一項研究應用基于超聲的放射組學技術，從胎兒肺超聲圖像中提取高通量特征，分析比較妊娠期糖尿病、子癇前期和正常妊娠不同胎齡時胎兒肺結構的變化，證實了基于超聲的放射組學技術可區分胎兒肺與妊娠期糖尿病、子癇前期及胎齡的關系[37]，該結果也為在妊娠期糖尿病、子癇前期背景下進一步預測新生兒的呼吸并發癥奠定了基礎。超聲影像組學的應用遠不僅限于此，未來將應用于更多的領域。

3 缺陷及發展前景

超聲圖像相對不固定、操作人員依賴、超聲設備和參數設置不一致是限制超聲影像組學發展的主要原因[6]，未來應盡可能減少非生物因素對模型建立造成的影響。其次，大多數超聲影像組學的研究是回顧性的，前瞻性設計可能會提高研究質量。此外，目前利用超聲放射組學對腫瘤基因的研究尚少且預期并不理想，期待多中心研究來評估其預測能力。由于超聲影像組學的快速發展，許多已發表的研究缺乏科學完整性和臨床相關性的標準化評估，為了使超聲放射組學成為一門成熟的學科，需要建立嚴格的評價標準和報告指南。

隨著動態視頻處理技術的發展，超聲造影動態視頻或三維超聲可以提供更多的時空數據，提取更有價值的放射組學特征，這是基于超聲的影像組學研究領域的又一重大突破[5]。超聲診斷作為醫學影像的重要組成部分，將會為影像組學發展注入源源不斷的活力。

參考文獻

[1] GILLIES R J， KINAHAN P E. Radiomics：Images are more than pictures， they are data[J].Radiology，2016，278（2）：563-577.

[2] KUO M D，GOLLUB J，SIRLIN C B，et al.Radiogenomic analysis to identify imaging phenotypes associated with drug response gene expression programs in hepatocellular carcinoma[J].Vasc Interv Radiol，2007，18：821-831.

[3]查海玲，栗翠英.超聲影像組學在乳腺癌中應用的研究進展[J].腫瘤影像學，2021，30（3）：214-217.

[4]鐘依凡，周樂，孫輝.超聲影像組學在評估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移中的應用進展[J].中國實驗診斷學，2020，24（12）：2069-2072.

[5] WEI M，DU Y，WU X，et al.A Benign and Malignant Breast Tumor Classification Method via Efficiently Combining Texture and Morphological Features on Ultrasound Images[J].Comput Math Methods Med，2020.

[6] LUBNER M G，SMITH A，SANDRASEGARAN K，et al.

CT Texture Analysis：Definitions，Applications，Biologic Correlates，and Challenges[J].Radiographics，2017，37（5）：1483-1503.

[7] JIA Y，YANG J，ZHU Y，et al.Ultrasound-based radiomics： current status， challenges and future opportunities[J].Medical Ultrasonography，2021.

[8] SHIN H C，ROTH H R，GAO M，et al.Deep Convolutional Neural Networks for Computer-Aided Detection：CNN Architectures，Dataset Characteristics and Transfer Learning[J].IEEE Trans Med Imaging，2016，35（5）：1285-1298.

[9] OBUCHOWSKI N A，BULLEN J A.Receiver operating characteristic （ROC） curves：review of methods with applications in diagnostic medicine[J].Physics in Medicine & Biology，2018，63（7）：07TR01.

[10] ZHAO B，TAN Y，TSAI W Y，et al.Reproducibility of radiomics for deciphering tumor phenotype with imaging[J].Scientific Reports，2016，6（1）：1-7.

[11] YAO Z，DONG Y，WU G，et al.Preoperative diagnosis and prediction of hepatocellular carcinoma：Radiomics analysis based on multi-modal ultrasound image[J].BMC Cancer，2018，18（1）：1089.

[12] PENG Y，LIN P，WU L，et al.Ultrasound-Based Radiomics Analysis for Preoperatively Predicting Different Histopathological Subtypes of Primary Liver Cance[J].Frontiers in Oncology，2020，10：1646.

[13] ZHANG B，TIAN J，PEI S，et al.Machine Learning-Assisted System for Thyroid Nodule Diagnosis[J].Thyroid：Official Journal of the American Thyroid Association，2019，29（6）：858-867.

[14] CHANG R F，WU W J，MOON W K，et al.Automatic ultrasound segmentation and morphology based diagnosis of solid breast tumors[J].Breast Cancer Res Treat，2005，89（2）：179-185.

[15] LIANG L，ZHI X，SUN Y，et al.A Nomogram Based on a Multiparametric Ultrasound Radiomics Model for Discrimination Between Malignant and Benign Prostate Lesions[J].Frontiers in Oncology，2021，11：610785.

[16] MARTíNEZ-MáS J，BUENO-CRESPO A，KHAZENDAR S，et al.Evaluation of machine learning methods with Fourier Transform features forclassifying ovarian tumors based on ultrasound images[J/OL].PLoS One，2019，14（7）：e0219388.

[17] MORO F，ALBANESE M，BOLDRINI L，et al.Developing and validating ultrasound-based radiomics models for predicting high-risk endometrial cancer[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2021.

[18] YUAN H X，YU Q H，ZHANG Y Q，et al.Ultrasound Radiomics Effective for Preoperative Identification of True and Pseudo Gallbladder Polyps Based on Spatial and Morphological Features[J].Frontiers in Oncology，2020，10：1719.

[19] JIANG M，LI C，TANG S，et al.Nomogram Based on Shear-Wave Elastography Radiomics Can Improve Preoperative Cervical Lymph Node Staging for Papillary Thyroid Carcinoma[J].Thyroid：Official Journal of the American Thyroid Association，2020，30（6）：885-897.

[20] KOLARIK D，PECHA V，SKOVAJSOVA M，et al.Predicting axillary sentinel node status in patients with primary breast cancer [J].Neoplasma，2013，60（3）：334-342.

[21] QIU X，JIANG Y，ZHAO Q，et al.Could Ultrasound-Based Radiomics Noninvasively Predict Axillary Lymph Node Metastasis in Breast Cancer？[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2020，39（10）：1897-1905.

[22] GAO R Z，WEN R，WEN D Y，et al.Radiomics Analysis Based on Ultrasound Images to Distinguish the Tumor Stage and Pathological Grade of Bladder Cancer[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2021，40（12）：2685-2697.

[23] LAMBIN P，RIOS-VELAZQUEZ E，LEIJENAAR R，et al.

Radiomics：extracting more information from medical images using advanced feature analysis[J].European Journal of Cancer，2012，48（4）：441-446.

[24] PENNA G C，VAISMAN F，VAISMAN M，et al.Molecular Markers Involved in Tumorigenesis of Thyroid Carcinoma：Focus on Aggressive Histotypes[J].Cytogenetic and Genome Research，2016，150（3-4）：194-207.

[25] KWON M R，SHIN J H，PARK H，et al.Radiomics Study of Thyroid Ultrasound for Predicting BRAF Mutation in Papillary Thyroid Carcinoma：Preliminary Results[J].American Journal of Neuroradiology，2020，41（4）：700-705.

[26] YOON J H，HAN K，LEE E，et al.Radiomics in predicting mutation status for thyroid cancer： A preliminary study using radiomics features for predicting BRAFV600E mutations in papillary thyroid carcinoma[J/OL].PLoS One，2020，15（2）：e0228968.

[27] ROAYAIE S，BLUME I N，THUNG S N，et al.A system of classifying microvascular invasion to predict outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology，2009，137（3）：850-855.

[28] HU H T，WANG Z，HUANG X W，et al.Ultrasound-based radiomics score： a potential biomarker for the prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma[J].European Radiology，2019，29（6）：2890-2901.

[29] CORTAZAR P，ZHANG L，UNTCH M，et al.Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer：the CTNeoBC pooled analysis[J].The Lancet，2014，384（9938）：164-172.

[30] JIANG M， LI C L， LUO X M， et al. Ultrasound-based deep learning radiomics in the assessment of pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in locally advan4ced breast cancer[J].European Journal of Cancer，2021，147：95-105.

[31] TORRE L A，TRABERT B，DESANTIS C E，et al.Ovarian cancer statistics，2018[J].CA Cancer J Clin，2018，68（4）：284-296.

[32] YAO F，DING J，HU Z，et al.Ultrasound-based radiomics score： a potential biomarker for the prediction of progression-free survival in ovarian epithelial cancer[J].Abdom Radiol （NY），2021，46（10）：4936-4945.

[33] KAMAYA A，TAHVILDARI A M，PATEL B N，et al.

Sonographic Detection of Extracapsular Extension in Papillary Thyroid Cancer[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2015，34（12）：2225-2230.

[34]陳啟陽，胡向東.超聲造影評估甲狀腺乳頭狀癌被膜外侵犯的研究進展[J].中國醫學裝備，2021，18（11）：188-192.

[35] WANG X，AGYEKUM E A，REN Y，et al.A Radiomic Nomogram for the Ultrasound-Based Evaluation of Extrathyroidal Extension in Papillary Thyroid Carcinoma[J].Frontiers in Oncology，2021，11：625646.

[36] KUSUNOSE K.Radiomics in Echocardiography： Deep Learning and Echocardiographic Analysis[J].Current Cardiology Reports，2020，22（9）：89

[37] DU Y，FANG Z，JIAO J，et al.Application of ultrasound-based radiomics technology in fetal-lung-texture analysis in pregnancies complicated by gestational diabetes and/or pre-eclampsia[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2021，57（5）：804-812.

（收稿日期：2022-04-25） （本文編輯：占匯娟）