影響初治繼發性肺結核空洞閉合的相關因素分析

戶彥龍 竇文廣 岳軍艷 王鵬銘 ?？∶?梁長華

肺結核空洞的出現預示著病灶含菌量高、傳染性強及沿支氣管播散的風險大，并增加結核桿菌產生耐藥的風險[1-2]。如果空洞在治療6個月后持續存在，與空洞已閉合的患者相比，復發的風險可增加一倍[3]。臨床上針對復治、耐藥等肺結核患者，聯合開展支氣管鏡下空洞內給藥或經皮穿刺空洞內給藥輔助治療方案可獲得較好的療效[4-5]，而對于初治藥物敏感肺結核患者來說，哪些空洞也需要開展輔助治療方案，相關研究較少。本研究擬從常規口服給藥治療過程中探索空洞的演變規律并預測哪些因素的出現會導致空洞延遲閉合、甚至不閉合，指導臨床及時聯合開展支氣管鏡下空洞內給藥等輔助治療方案，進而提高空洞閉合率及治愈率，降低耐藥率及遠期復發率。

資料與方法

一、研究對象

搜集我院2018年1月至2021年4月初治繼發性肺結核患者119例，年齡17歲～77歲 ，平均年齡為(33.1±13.9)歲，其中男性82例(68.9%)，女性37例(31.1%)，男女比為2.2 ∶1，體質指數為(20.7±1.8)kg/m2。給予6個月的標準化抗結核治療方案，即2HRZE/4HR(H為異煙肼，R為利福平，Z為吡嗪酰胺，E為乙胺丁醇)。將患者抗結核治療后6個月時結核空洞是否閉合分為兩組，即空洞未閉合組(39例)及空洞閉合組(80例)?；颊咧饕R床表現為咳嗽、咳痰、發熱、胸痛、咯血及盜汗等結核中毒癥狀，少部分無明顯癥狀而行體檢時發現。根據主訴記錄發病時間(從出現癥狀至臨床確診的時間間隔)，依據出院診斷篩選病例。本研究通過新鄉醫學院第一附屬醫院倫理委員會審核批準(EC-021-132)。

二、納入、排除標準

納入標準:(1)初治住院繼發性肺結核患者，行痰培養+分枝桿菌菌種鑒定+結核菌耐藥基因檢測，結果為結核分枝桿菌復合群陽性、藥物敏感，診斷參照《肺結核診斷標準(WS 288—2017)》[6]；(2)采用標準化治療方案，治療前及治療1、3、6個月具有完整CT影像資料；(3)治療前肺內至少存在1個直徑≥10mm的結核空洞，合并多發空洞的僅對最大空洞進行隨訪。排除標準：(1)復治肺結核、耐藥肺結核，非結核分枝桿菌感染；(2)合并糖尿病、腫瘤、HIV感染及其他免疫功能受損或低下的患者；(3)治療前干酪性肺炎里合并的蟲蝕樣空洞(無壁空洞)以及凈化空洞。

三、檢查方法

采用東芝Aquilion ONE 320排CT或東芝Aquilion 64排CT設備行常規胸部檢查，層厚5mm，層間距5mm，行薄層重建(層厚1mm，層間距1mm)，管電壓120kv，自動管電流，觀察窗寬為1500HU，窗位-700HU。

四、圖像分析及判斷標準

由2名高年資放射科醫師共同閱片，對存在爭議的圖像請第3名醫師協助判斷，觀察內容主要包括：(1)肺結核病灶累及肺葉數量，即1～5個肺葉；(2)結核空洞數量(1個為單發，≥2個為多發)及空洞位于哪個肺段；(3)空洞類型，即厚壁空洞(洞壁≥3mm)、薄壁空洞(洞壁<3mm)、蟲蝕樣空洞(肺大片壞死組織內形成的蟲蝕狀透明區)；(4)空洞形態，形態規則定義為類圓形或類橢圓形，不規則定義為其他形狀(新月形等)；(5)空洞所處病灶位置，即偏心性(偏離病灶中心)、中心性(位于病灶中心)；(6)引流支氣管是否通暢，通暢定義為可以明確觀察到支氣管由肺門延伸至空洞邊緣，欠通暢是引流支氣管僅在空洞邊緣處觀察不清，不通暢是不能明確引流支氣管；(7)空洞內壁是否光整，不光整定義為空洞內壁含有明顯壁結節或存在內容物，光整或欠光整定義為內壁光滑，無壁結節或有1～2個小的壁結節或突起；(8)空洞外壁邊緣是否清晰，清晰定義為外壁邊緣大部分沒有滲出模糊影，不清晰定義為外壁邊緣大部分有滲出模糊影；(9)空洞直徑測量，均在肺窗上測量，對類圓形或類橢圓形空洞取最大空洞截面內壁間長、寬的平均值，而對不規則空洞或上下徑較長者取長寬高三者平均值；(10)空洞隨訪，治療1、3、6個月影像隨訪時除了觀察上述征象外，還額外觀察空洞的轉歸，即空洞壁較前一次是變薄、不變或增厚，空洞是閉合還是縮小、不變或增大，空洞若未閉合是否轉化為凈化空洞(壁纖薄，僅殘留纖維包膜)，將凈化空洞歸為閉合組。

五、統計學分析

結 果

一、繼發性肺結核治療前影像學特征

119例繼發性肺結核患者治療前胸部CT檢查顯示，病變共累及222個肺葉，累及單肺單葉32例(26.9%)，單肺多葉11例(9.2%)，雙肺多葉76例(63.9%)；共檢測出181個空洞，均為厚壁空洞?？斩创蟛糠治挥谏先~尖后段或下葉背段(87.9%，159/181)，少部分位于其余肺段(12.1%，22/181)。

二、繼發性肺結核治療過程中空洞的影像學演變

119例肺結核空洞(多發空洞按最大的進行隨訪)治療1、3、6個月整體閉合率分別為14.3%(17/119)、40.3%(48/119)、67.2%(80/119)。80例已閉合空洞影像學演變如下：(1)空洞直徑逐漸縮小、空洞壁逐漸變薄，閉合殘留硬結/結節34例(42.5%)、條索14例(17.5%)及條片7例(8.8%)；(2)空洞治療早期即閉合，殘留硬結/結節9例(11.2%)、團塊8例(10%)；(3)空洞逐漸轉化為凈化空洞5例(6.2%)；(4)空洞先閉合再復現再閉合，殘留硬結/結節2例(2.5%)、條索1例(1.3%)?？斩吹挠跋駥W演變詳見(表1)。39例未閉合空洞在治療過程中整體表現出空洞直徑逐漸減小、空洞壁逐漸變薄等好轉征象。部分不同直徑肺結核空洞在治療過程中的影像學轉歸(見圖A～J)。

三、影響繼發性肺結核空洞閉合的單因素及Logistic回歸分析

將119例繼發性肺結核中可能影響空洞閉合的治療前因素納入單因素分析，臨床資料及CT征象顯示空洞未閉合組中≥40歲組、發病時間>1個月組、單發空洞組、空洞直徑>20mm組的比例分別高于<40歲組、發病時間≤1個月組、多發空洞組、空洞直徑10～20mm組，均有統計學差異(P<0.05)，將單因素分析中顯著影響空洞閉合的相關變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡、發病時間、空洞數量及空洞直徑均可增加治療6個月后空洞未閉合的風險(P<0.05)。詳見(表2、3)。

表2 影響119例初治繼發性肺結核空洞閉合的單因素分析

討 論

肺結核是由結核分枝桿菌復合群引起的慢性傳染病，人群普遍易感，肺結核的發生、發展及轉歸取決于機體的免疫力、超敏反應及結核桿菌的數量、毒力，當后者占優勢時，結核分枝桿菌就會快速繁殖并導致活動性肺結核的發生[7]。肺結核的基本病理是滲出、增生及壞死，含干酪性壞死物較多的病灶在某些因素的作用下可發生液化，液化的物質便成為結核桿菌良好的培養基，導致結核桿菌大量繁殖，當病灶累及臨近支氣管并把壞死物質通過支氣管引流出去，再引入氣體，便形成了空洞，并成為重要的傳染源，多個相鄰的小空洞也可以融合成一個較大的空洞[8]。繼發性肺結核空洞好發位置與肺結核病灶好發位置一致，均以上葉尖后段及下葉背段為主，與這些肺段具有較高的通氣量(氧濃度)及機械應力有關[9]，本研究病例大部分結核空洞分布位置(87.9%，159/181)與其相符。

空洞性肺結核影像學特征及其演變規律。樹芽征、厚壁空洞、斑點/斑片影、葉/段實變等，均是活動性肺結核常見的影像學表現[10]，其中結核空洞閉合的早晚不但與治療療程相關，還是影響其治愈后復發的獨立危險因素[11]。本研究顯示，抗結核治療6個月時仍有32.8%(39/119)的空洞未閉合，臨床上這些患者往往需要延長至少3個月的治療時間[12]。相關文獻報道，肺結核空洞治療6個月后的轉歸狀態可以間接反映血沉、C-反應蛋白及IFN-γ水平的高低[13]，而對結核空洞治療過程中的動態變化報道較少。本研究顯示治療6個月已閉合空洞的影像學演變整體遵循以下規律：(1)引流支氣管較通暢，空洞壁逐漸變薄，空洞直徑逐漸縮小，引流支氣管空洞端塌陷，隨后閉合殘留為硬結/結節、條索、條片等；(2)引流支氣管在排出部分壞死物時出現完全阻塞，空洞內氣體吸收后閉合，多見于早期(治療1個月)閉合，殘留為硬結/結節、團塊等；(3)空洞先閉合后重現再閉合，提示引流支氣管短期阻塞并再通，造成空洞提前閉合的假象，殘留同上；(4)引流支氣管一直通暢，空洞壁逐漸菲薄，殘留凈化空洞。

圖A～F 患者，男，29歲，主訴：間斷咳嗽、咳痰2月余，分別為治療前及治療1、3、6、9、12個月空洞的影像學轉歸情況，胸部CT顯示右肺上葉尖段稍大厚壁空洞，抗結核治療過程中空洞逐漸縮小，空洞壁逐漸變薄，于治療9個月時閉合，引流支氣管欠通暢。圖G～J 患者，男，21歲，主訴：間斷低熱1周，腹痛、腹瀉6天，分別為治療前及治療1、3、6個月空洞的影像學轉歸情況，胸部CT顯示左肺下葉背段稍小厚壁空洞，抗結核治療過程中空洞逐漸縮小，空洞壁逐漸變薄，于治療6個月時閉合，引流支氣管通暢。

表3 影響119例初治繼發性肺結核空洞閉合因素的Logistic回歸分析

影響肺結核空洞閉合的相關因素及開展輔助治療時間建議。本研究臨床資料顯示≥40歲年齡組、發病時間>1個月組，是影響治療6個月后空洞不閉合的獨立影響因素。劉會等在不同年齡活動性肺結核患者T細胞亞群分析及動態變化研究中顯示年齡組較大的繼發性肺結核患者T細胞免疫功能較年齡組小的患者低，并直接影響患者的治愈時間和治療效果[14]，與本研究年齡較大組空洞閉合較晚相符。隨著發病時間的延長，機體與結核桿菌之間的對抗導致免疫力進一步減弱，肺組織就會有更多的機會出現變性、壞死并形成空洞[15]。本研究CT征象顯示單發空洞與空洞直徑大小亦是影響空洞閉合的獨立影響因素，單發空洞與多發空洞(最大空洞)兩組在初次檢出時其空洞的平均直徑及發病時間均相近，但多發空洞組整體閉合率較高，相關研究較少，考慮與多發空洞組患者體內超敏反應可能更激烈有關，因為結核桿菌細胞壁中的部分脂質和蛋白成份能引起較強烈的遲發型超敏反應，對結核干酪樣壞死、溶解和空洞的形成起重要作用[16]，當大量結核菌短期被殺滅時，亢進的免疫應答體質可能有助于促進空洞的閉合?？斩粗睆降拇笮〈斫Y核菌對正常肺組織破壞的嚴重程度，本研究顯示空洞直徑>20mm組，治療6個月未閉合率達53.7%，在治療過程中空洞壁干酪壞死層及肉芽組織層逐漸變薄而纖維成份逐漸增多，空洞壁逐漸變硬，加上結核空洞整體屬于乏血供病變，故直徑較大的空洞閉合速度較慢。鑒于空洞壞死區沒有血管形成，藥物濃度依賴于藥物的擴散，長期不能達到最低抑菌濃度的環境還可進一步促進耐藥突變體的選擇[17]，因此，提高空洞內藥物濃度，是促進空洞閉合的關鍵。對具有影響結核空洞延遲閉合因素的患者，支氣管通暢或欠通暢，且常規口服抗結核治療3個月空洞若未縮小的，建議聯合支氣管鏡下空洞內給藥等輔助治療，不但能夠使空洞內藥物濃度達到殺菌要求，還可以疏通支氣管便于洞壁壞死組織的脫落、排出，加速肉芽組織生長修復并縮短空洞凈化時間[18]。

綜上所述，胸部CT檢查可為肺結核患者治療前方案的制訂及治療過程中病情變化的評估提供重要的影像學依據。通過研究繼發性肺結核空洞的影像學演變及影響其閉合的相關因素，以便對可能存在延遲閉合或不閉合的結核空洞及早進行識別并進行必要的臨床干預。