腫瘤中甲硫氨酸代謝及其相關基因的表達調控

趙 祎， 王 萌， 楊 洋

(北京大學基礎醫學院生物化學與生物物理系， 北京 100191)

在腫瘤發生過程中，腫瘤細胞常發生一系列細胞代謝變化，稱為代謝重編程。甲硫氨酸(methionine)是人體必需氨基酸之一，其功能多樣，除參與蛋白質合成外，還可參與一碳單位代謝、葉酸循環，以及多胺、谷胱甘肽、半胱氨酸和核苷酸等多種物質合成。在腫瘤細胞的生長代謝中，甲硫氨酸有著重要作用。1959年，Sugimura等[1]對攜帶惡性腫瘤的大鼠分別喂食缺乏某種必需氨基酸的飲食，發現甲硫氨酸、異亮氨酸和纈氨酸缺乏可明顯抑制大鼠體內腫瘤生長。1976年，Hoffman等[2]發現，大鼠惡性腫瘤細胞及2種轉化的人類細胞系均在細胞培養過程中表現出對外源性甲硫氨酸的依賴性，這種特性被稱為Hoffman效應。自此之后，腫瘤細胞中的甲硫氨酸代謝重編程被大量研究，在肝癌、乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤細胞中，發現甲硫氨酸代謝的變化以及甲硫氨酸代謝相關酶基因表達的改變[3-6]。本文將從甲硫氨酸代謝出發，總結腫瘤細胞中甲硫氨酸代謝的變化及甲硫氨酸代謝相關酶的基因表達調控，為腫瘤的治療提供思路。

1 甲硫氨酸代謝

甲硫氨酸是人體必需氨基酸，主要通過食物獲得。在細胞中，其主要通過甲硫氨酸循環代謝。甲硫氨酸循環可產生甲基供體S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)，參與細胞甲基化反應，并與葉酸代謝、多胺代謝、谷胱甘肽合成、核苷酸合成及轉硫途徑等多個代謝通路相關，具有廣泛的生理功能[7]。在甲硫氨酸循環中，甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉移酶(methionine adenosyltransferase, MAT)的催化下，與ATP反應生成SAM。SAM是體內最重要的甲基供體，經甲基轉移酶(methyltransferase)催化，參與甲基化反應，SAM失甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, SAH)，后者經同型半胱氨酸腺苷轉移酶(adenosylhomocysteinase, AHCY)催化失腺苷生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸是甲硫氨酸循環中的重要物質，主要有2個去路，其一可經甲硫氨酸合成酶(methionine synthase, MS)催化，與維生素B12和葉酸循環中的5-甲基-四氫葉酸反應，重新生成甲硫氨酸。同型半胱氨酸可經轉硫途徑生成半胱氨酸及谷胱甘肽等。此外，甲硫氨酸還可經補救合成途徑生成，該途徑與多胺代謝密切相關。甲硫氨酸代謝產生SAM參與多胺合成，同時多胺合成副產物甲硫腺苷(methylthioadenosine, MTA)可在甲硫腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase，MTAP)催化下重新生成甲硫氨酸，該過程同時有腺嘌呤生成 (見Fig.1)。

Fig.1 The Methionine cycle and related metabolism pathways In vivo, methionine is metabolized through methionine cycle, which is linked to a variety of metabolic pathways, including the folate cycle, the transsulfuration pathway and the methionine salvage pathway. It affects the nucleotide synthesis, glutathione synthesis, methylation reactions and polyamine metabolism. MAT, methionine adenosyltransferase; SAM, S-adenosylmethionine; MT, methyltransferase; SAH, S-adenosylhomocysteine; AHCY, adenosylhomocysteinase; MS, methionine synthase; VB12, vitamin B12; THF, tetrahydrofolate; GSH, reduced glutathione; GSSG, oxidized glutathione; AMD1, adenosylmethionine decarboxylase 1; MTA, methylthioadenosine; MTAP, methylthioadenosine phosphorylase; MTR, methylthioribose

2 腫瘤的甲硫氨酸依賴性

腫瘤生長對甲硫氨酸依賴性的相關研究，最早見于1959年Sugimura等[1]報道，其發現了飲食中的甲硫氨酸限制能夠抑制大鼠體內腫瘤生長。腫瘤細胞增殖對外源甲硫氨酸的依賴性由Hoffman等[2]在1976年發現，其在研究中發現細胞培養過程中的甲硫氨酸由同型半胱氨酸替代后，腫瘤細胞出現增殖受限。自此之后，出現了大量關于腫瘤細胞對于甲硫氨酸依賴性的研究。目前，常將腫瘤細胞對外源性甲硫氨酸的依賴性稱為Hoffman效應。

Hoffman效應的相關機制，一直存在諸多假設。早期發現正常細胞在甲硫氨酸缺陷時可出現甲硫氨酸合成酶活性升高，而腫瘤細胞中無此現象[8]。因而認為，Hoffman效應源于腫瘤細胞中同型半胱氨酸轉化為甲硫氨酸的障礙。但Hoffman等研究發現，在類似條件下，腫瘤細胞和正常細胞具有相似的內源性甲硫氨酸生成速率，提示腫瘤細胞中的外源性甲硫氨酸和內源性甲硫氨酸存在本質區別，但相關機制尚不明確[9]。此外，也有觀點認為，相關依賴性是由于同型半胱氨酸轉化途徑的改變。在乳腺癌MDA-MB468細胞系的研究中發現，在甲硫氨酸被同型半胱氨酸替代的條件下，同型半胱氨酸在腫瘤細胞中主要經轉硫途徑代謝，較少參與SAM生成，細胞生長受限依然存在[10]。此時，給予外源性SAM能夠解除細胞的生長受限。該效應與甲基化反應、細胞周期阻滯等機制相關[11, 12]。此外，PIK3CA(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha)基因的突變也可參與腫瘤甲硫氨酸依賴性的形成，其作用機制為該基因突變抑制胱氨酸-谷氨酰胺逆向轉運體，減少細胞胱氨酸攝取，從而代償性加強半胱氨酸經轉硫途徑代謝[4]。近期又有研究發現，甲硫氨酸能夠抑制腫瘤干細胞的細胞自噬，其可能成為Hoffman效應的又一機制[13]。

腫瘤對外源性甲硫氨酸的依賴性還可發生逆轉。在甲硫氨酸缺乏的條件下，培養具有外源性甲硫氨酸依賴性的腫瘤細胞，經一段時間可篩選出甲硫氨酸非依賴細胞，這些細胞常丟失腫瘤相關特征，例如非錨定依賴性生長等[14]，但其機制尚不明確，可能與染色體異?；虮碛^遺傳學改變相關。

3 腫瘤中甲硫氨酸代謝相關基因的表達調控

腫瘤中的甲硫氨酸代謝的改變，常伴隨甲硫氨酸代謝酶的基因表達異常，其中以MAT相關的基因表達改變及MTAP基因的缺失最為常見。

3.1 甲硫氨酸腺苷轉移酶

3.1.1 MAT概述 MAT催化甲硫氨酸與ATP反應，是SAM生成的關鍵酶。在人體細胞中，MAT由MAT1A、MAT2A及MAT2B三個基因編碼。前兩者編碼催化活性亞單位MATα1和MATα2，常形成同源二聚體或同源四聚體；后者編碼調節亞單位MATβ，MATα與MATβ結合可形成MATαβ復合體[15]。近期研究發現，MATβ主要有2種剪切方式，形成MATβV1和MATβV2，二者均可與MATα2結合，形成復合體[16, 17]。此外，也有MATβV2a和MATβV2b剪切形成復合體[17](見Fig.2)。

Fig.2 MAT enzymes consisted of different oligomers of MAT gene expression products MAT is encoded by MAT1A, MAT2A and MAT2B. MAT1A and MAT2A encode catalytic subunit MATα1 and MATα2, which can form homodimers and homotetramers. MAT2B encodes regulatory subunit MATβ with four splice variants, MATβV1, MATβV2, MATβV2a, MATβV2b. MATβV1 and MATβV2 can combine with MAT (α2)4, forming two kinds of MATα2β, MAT (α2)4(βV1)2 and MAT (α2)4(βV2)2

在人體內，MAT1A主要在肝細胞中表達，在膽管上皮細胞及胰腺腺泡細胞中也有表達[18, 19]。MAT2A在肝內非實質細胞內及所有肝外組織中表達。MATβV1可見于肺、腦、甲狀腺、腎上腺、前列腺及嬰兒肝組織，而MATβV2在骨骼肌和心血管中表達[17]。在細胞中，MAT最初定位于細胞質，參與SAM生成，隨后發現其可在細胞核中分布，參與組蛋白H3K27甲基化[20]。此外，在線粒體基質中，MATα1可抑制細胞色素P4502E1(CYP2E1)的表達，調控線粒體功能[21]。

MAT不同亞型之間的催化活性存在差異?？傮w而言，MATα1比MATα2活性更高，二者活性差異與其對底物調控作用的反應性相關。對于甲硫氨酸和ATP的米氏常數Km，均有MATα1大于MATα2[22]。此外，SAM作為MAT反應的產物，對MAT活性存在抑制作用，且對于不同種類的MAT，其50%抑制濃度(IC50)存在差異，MATα2的IC50最小，為60 μmol/L，與生理情況下肝內SAM濃度接近；而MATα1的IC50為400～500 μmol/L[23]。綜上所述，MATα1相較于MATα2，催化能力更強，且更不易受產物的抑制，因而具有更高的活性。MATα1較高的催化活性差異對于細胞內SAM穩態的維持和肝內SAM的生成至關重要。

3.1.2 腫瘤中的MAT1A、MAT2A基因表達紊亂 在腫瘤中，MAT1A和MAT2A的表達常發生紊亂，表現為MAT1A表達的下調及MAT2A表達上升，被稱為MAT1A/MAT2A轉換。MAT1A/MAT2A轉換可引起細胞內MAT酶總體活性降低，甲硫氨酸代謝能力下降，細胞內SAM生成減少。在肝硬化進展及肝癌發生過程中，這種基因表達紊亂尤為常見。在肝硬化病人中，這種效應可能是引起病人高甲硫氨酸血癥的原因之一[24]；在肝細胞癌中，MAT1A/MAT2A比例改變可影響DNA甲基化水平，與細胞生長、基因組不穩定性負相關，其降低提示腫瘤惡性程度高[25]。

近年來，MAT1A和MAT2A基因表達改變在肝外組織腫瘤中的作用也逐漸得到重視。在結直腸癌中，有研究發現，MAT1AmRNA表達的升高，提示預后不良[26]；在乳腺癌中，MAT1A和MAT2A表達上調，提示腫瘤侵襲性較強，預后不佳[27]；MAT1A還被認為與乳腺癌放療的皮膚反應嚴重程度相關[28]；在膀胱癌中，有研究發現，MAT1A上調參與膀胱癌對化療藥物的抗性形成[29]。在一項細胞研究中，MAT1α與蛋白14-3-3ζ的相互作用與鼠膽管癌及肝癌發生相關，并可促進肝癌細胞的轉移和侵襲[30]。

MAT1A和MAT2A基因表達改變的原因復雜，涉及基因表達的各個環節，SAM也被認為作為甲基供體參與MAT1A/MAT2A比例的轉換與維持[31]。本文將集中于基因轉錄和轉錄后調控，介紹MAT1A和MAT2A基因表達在腫瘤中的改變。

3.1.3MAT1A的基因表達調控MAT1A基因的啟動子區域含有多個轉錄因子的結合區域，可與肝細胞核因子(hepatocyte nuclear factor, HNF)、CCAAT增強子結合蛋白(CCAAT enhancer binding protein, C/EBP)、c-Myc以及糖皮質激素等結合[32]。除作為轉錄因子參與MAT1A基因表達調控外，C/EBP-β表達還可被短發卡RNA抑制，降低MAT1A啟動子活性，下調MAT1A基因表達[33]。c-Myc參與轉錄調節的機制在近年被闡明。研究者發現，在膽管癌細胞中，c-Myc，轉錄因子MafG(muscular aponeurotic fibrosarcoma transcription factor G)及c-Maf(cellular muscular aponeurotic fibrosarcoma)過表達，結合于MAT1A啟動子抑制性E-box元件，下調MAT1A表達[18]。此外，Prohibitin1(PHB1)可在肝細胞中和MAX形成異二聚體，抑制c-Myc、MafG及c-Maf表達，從而抑制E-box，上調MAT1A。在肝細胞癌和膽管細胞癌中，PHB1表達常下調[34]。

在mRNA水平，MAT1A基因表達主要受非編碼RNA及RNA結合因子的調控。富含AU的RNA結合因子(AU-rich RNA binding factor, AUF1)可與MAT1AmRNA的3′非翻譯區(3′-untranslated region,3′-UTR)結合，降低mRNA穩定性，下調MAT1A基因表達。在體外誘導大鼠肝細胞去分化，可見AUF1表達上調。在人肝癌細胞中，有AUF1高表達，其敲低可使MAT1AmRNA水平升高。這些研究結果顯示，AUF1與MAT1A基因表達存在密切關聯[35]。在人肝細胞癌中，miRNA-485-4p、miRNA-495及miRNA-664可誘導癌蛋白LIN28B高表達，抑制抑癌基因Let-7的功能，并下調MAT1A基因表達；MAT1A表達下調可引起SAM合成減少。LIN28B啟動子區低甲基化，引起LIN28B表達升高，形成正反饋[36]。一項近期研究發現，lncRNA LINC00662可引起MAT1AmRNA水平下調，及AHCY蛋白水平下調，參與細胞基因組低甲基化形成及肝癌進展[37]。

MAT1A表達下調的影響是可恢復的。在Huh7細胞系中，MAT1A基因的過表達能夠穩定地促進SAM水平升高，誘導抑癌基因表達，下調血管生成相關基因的表達，抑制細胞生長并促進其凋亡[38]。這為MAT1A作為靶向治療的靶點提供了支持。

3.1.4MAT2A的基因表達調控 與MAT1A類似，MAT2A表達也受到多種轉錄因子調控。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)可通過NF-κB和啟動子區AP-1元件，誘導MAT2A啟動子，促進基因轉錄[39]。與此類似，轉化生長因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)也可經NF-κB誘導啟動子活性，促進肝星狀細胞MAT2A基因表達[40]。近期有研究發現，異染色質蛋白1(heterochromatin protein, HP1)參與MAT2A基因表達調控。在HepG2細胞中滅活HP1α，可促進細胞增殖，該效應與MAT1A/MAT2A比例改變有關。在HP1α缺失的細胞中重新誘導HP1α表達，可恢復細胞MAT2A水平，該效應與HP1α參與MAT2A啟動子調控有關[41]。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome-proliferator activated receptors, PPAR)參與肝星狀細胞MAT2A基因表達調控。PPAR的2個亞型PPARβ和PPARγ在MAT2A啟動子中占據相同位點，但其效應相反，PPARγ下調MAT2A轉錄，而PPARβ誘導其轉錄；在肝纖維化進展過程中，可有PPARβ表達上調，引起肝星狀細胞MAT2A表達相應升高[42]。

人RNA結合蛋白(human RNA-binding protein, HuR)可調節MAT2AmRNA的穩定性。HuR存在甲基化形式methyl-HuR，二者共同調節mRNA穩定性，HuR可提高mRNA穩定性，methyl-HuR可降低mRNA穩定性；在肝細胞去分化及肝細胞癌中，HuR被誘導表達增加，而methyl-HuR減少，這種變化可引起HuR與MAT2AmRNA結合增加，mRNA穩定性增強[35]。

miRNA可抑制MAT2A表達。在HepG2細胞中，miRNA-21-3p可下調MAT2A和MAT2BmRNA的穩定性，抑制細胞生長，引起細胞凋亡，miRNA-21-3p可在藥物誘導下產生。此外，具有腫瘤抑制效應的miRNA-34a及miRNA-34b可直接作用于MAT2A，降低其表達，但在包括肝細胞癌在內的多種腫瘤中表達下調[43]。

3.2 甲硫腺苷磷酸化酶

MTAP是甲硫氨酸補救合成途徑中甲硫腺苷轉化為甲硫核糖(methylthioribose, MTR)的關鍵酶，其參與嘌呤合成，其基因與表達腫瘤抑制因子p16的CDKN2A基因在位置上非常接近，二者常同時發生缺失。然而，有研究發現，除與CDKN2A基因共同缺失外，腫瘤中也存在MTAP啟動子高甲基化及自身的純合缺失，引起MTAP基因表達的改變[44]，提示MTAP的表達與腫瘤發生存在相關性。

在腫瘤細胞中，MTAP的缺失影響廣泛。作為MTA代謝酶，其缺失可引起MTA在細胞中的堆積[45]。此外，MTAP可作為腫瘤代謝缺陷的調節因子發揮作用。部分早期研究發現，MTAP缺失的細胞對嘌呤從頭合成通路抑制劑的敏感性升高[46]。近期有研究發現，MTA對蛋白精氨酸N-甲基轉移酶5(protein arginine N-methyltransferase 5, PRMT5)的SAM結合區域有較高親和力，故MTA可抑制PRMT5的活性，而其活性對于某些MTAP缺陷細胞系細胞的生長是必需的[45, 47]；在MTAP正常表達的細胞中，給予MTA補充，也可介導細胞對PRMT5受抑制的敏感性升高，這提示MTAP缺失對細胞代謝缺陷敏感性的影響與MTA堆積相關。在MTAP缺失腫瘤細胞中，有研究發現，MAT2A缺失可導致PRMT5活性降低，引起腫瘤細胞生長受限。該效應與SAM生成減少、PRMT5甲基化水平降低相關[48]；另一研究發現，應用MAT2A抑制劑可干擾PRMT5依賴的mRNA剪接，并介導腫瘤DNA損傷，揭示了PRMT5活性下調抑制腫瘤生長的機制[49]。盡管MTAP缺失在腫瘤細胞中較為多見，但其是否應當作為靶向治療靶點尚存爭議。有研究發現，MTAP缺失無法預測細胞對甲硫氨酸、絲氨酸、胱氨酸限制的反應性，且僅通過甲硫氨酸限制即可清除細胞中MTA堆積，使其與表達MTAP的細胞水平一致[50]；在人體膠質母細胞瘤中，MTAP的純合缺失并不引起體內MTA堆積，這與基質細胞表達的MTAP發揮代謝功能相關，提示了體內外細胞代謝的差異[51]。這些研究使得靶向治療的必要性存疑。也有研究報道，PRMT5抑制劑能夠抑制CD8+T細胞的正常功能，從而抑制機體抗腫瘤的細胞免疫反應[52]?？傮w而言，MTAP相關的靶向治療思路是否可行，仍需要更多的研究來論證，以可得到更為準確的結論。

4 甲硫氨酸與腫瘤治療

根據甲硫氨酸在腫瘤中的代謝特點，目前甲硫氨酸相關的腫瘤治療方法主要集中于甲硫氨酸限制療法和靶向治療兩個方向。

4.1 甲硫氨酸限制療法

從甲硫氨酸的代謝特點來看，甲硫氨酸限制療法的理論依據主要有兩點。首先，甲硫氨酸是人體必需氨基酸，因而甲硫氨酸攝入的限制能夠降低體內甲硫氨酸水平。其次，腫瘤細胞對外源性甲硫氨酸存在依賴性，甲硫氨酸的缺乏能夠抑制腫瘤生長與增殖。在動物實驗中，有研究發現，甲硫氨酸限制療法對惡性腫瘤的生長和轉移具有良好的效果[53]。除單獨發揮抗腫瘤作用外，甲硫氨酸還與5-氟尿嘧啶等多種化療藥物存在協同作用[54]。除了限制甲硫氨酸攝入，口服重組甲硫氨酸酶是甲硫氨酸限制療法的又一方法，并已在晚期前列腺癌、乳腺癌、耐藥骨肉瘤、膀胱癌等多種惡性腫瘤治療中取得進展[55-58]。

盡管甲硫氨酸限制療法獲得一定的研究結果支持，但其距離廣泛臨床應用還存在諸多問題。一項在小鼠中進行的研究發現，飲食中的甲硫氨酸對于正常腸道菌群的調節是必需的[59]。此外，近期研究發現，T細胞分化及Th細胞正常表觀遺傳狀態的維持需要甲基化反應的參與，因而甲硫氨酸限制可能影響T細胞功能。在一些臨床研究中，甲硫氨酸限制引發了較強的不良反應。參與者攝入不含甲硫氨酸的飲食持續24 h，即引起機體的毒性反應[60]?？傮w而言，盡管甲硫氨酸限制在理論上具有良好的抗腫瘤效應，但在其臨床應用過程中，如何避免甲硫氨酸缺乏對機體產生的不可接受的毒性，以及明確甲硫氨酸限制潛在的副作用，都是必須進一步研究解決的問題。此外，也有文獻報道，甲硫氨酸增補在細胞研究中亦可降低肝癌細胞侵襲性，這可能為甲硫氨酸的飲食治療提供新的方向[61]。

4.2 甲硫氨酸靶向治療

在腫瘤發生過程中，甲硫氨酸代謝酶的基因表達調控常發生各種改變，恢復這些酶的正常功能，有望成為相關腫瘤治療的又一方案。在此，主要介紹MAT1A、MAT2A和MTAP的相關研究。

由于MAT1A常在肝癌細胞中表達下調，因而目前對于MAT1A靶向治療的研究，主要集中于解除miRNA對MAT1A表達的抑制。在肝細胞癌模型中發現，作用于miRNA-485-3p、miRNA-495及miRNA-664等3種miRNA的si-RNA可促進MAT1A的基因表達上調，抑制肝細胞癌的生長[36]。

不同于MAT1A，MAT2A的靶向治療主要集中于抑制蛋白質功能。20世紀70年代，即有學者建議將甲硫氨酸類似物作為一種競爭性抑制劑應用于腫瘤化療[62]。近年來，相關藥物主要有MATα2天然抑制劑及別構調節劑等[63, 64]。近期，MATα2別構抑制劑AG-270在動物體內研究中成功抑制了MTAP缺失的腫瘤的生長，并且耐受性良好，即將開展Ⅰ期臨床實驗[64]。此外，還有作用于MAT2A基因表達調控的藥物報道，IFC-305是一種腺苷衍生物，具有肝的保護作用。研究發現，其可在肝癌細胞中促進MAT1A表達，下調MAT2A表達，改善MAT1A/MAT2A比例。其機制與HuR參與的基因表達調控有關，并最終抑制多胺途徑和甲硫氨酸循環，改善腫瘤化療的效果[65]。

MTAP催化MTA生成甲硫氨酸的過程，伴隨著腺嘌呤的合成，其缺失可導致細胞將MTA轉化為嘌呤的障礙，因而嘌呤合成是MTAP缺失腫瘤的一個重要治療靶點，這一治療思路主要通過應用腺嘌呤類似物抑制核苷酸合成過程的重要中間產物形成[66]。然而，目前該領域尚未在臨床研究中取得成功進展，可能還需要更多相關臨床前研究，以提供更為精準的藥物設計方向。

5 問題與展望

甲硫氨酸作為人體必需氨基酸，具有廣泛的生理功能。在腫瘤發生過程中，常伴隨甲硫氨酸代謝的紊亂和其代謝通路關鍵酶基因表達的異常。腫瘤細胞中，甲硫氨酸代謝紊亂常表現為Hoffman效應。Hoffman效應相關的研究為腫瘤的診斷、治療策略提供了理論基礎。甲硫氨酸代謝酶的基因表達異常，主要見于MAT1A和MAT2A，其受到多個方面的影響，包括轉錄因子、mRNA結合蛋白的調節及非編碼RNA的參與等。但各調節通路相互之間的關系尚不夠明確，仍需進一步的挖掘。MTAP也常在腫瘤中表達異常，過去認為其與編碼腫瘤抑制因子p16的CDKN2A共缺失而發揮作用。而近年來，MTAP獨立于CDKN2A的缺失發揮作用也越發得到重視，其效應被認為與MTA的堆積相關，但體內外的研究結果之間仍存在一定的矛盾，體外研究中對其機制的進一步探索和體內研究的驗證可能是該領域未來工作的目標。由甲硫氨酸的代謝改變和代謝酶的基因表達異常，分別衍生出兩種不同的治療策略，即甲硫氨酸限制和靶向治療。然而，這兩個治療思路尚存在各自的問題，諸如甲硫氨酸限制療法中的短期及長期副作用、靶向治療中的藥物開發和臨床試驗中遇到的困難，都有待于在未來的研究中進一步解決?？傮w而言，盡管甲硫氨酸代謝相關的研究距離臨床實踐仍存在一定的差距，但該領域具有良好研究和應用前景，其在腫瘤的診斷、治療、預后預測中，均表現出巨大的潛力。