1%莫西菌素微乳制劑的綿羊安全性試驗

張國華，金振華，王麗坤，黃新育，張備，李燁，楊昊天，薛沾枚

（黑龍江省農業科學院畜牧獸醫分院，黑龍江齊齊哈爾 161005）

莫西菌素是一種具有較高的驅蟲活性和安全特性的藥物，對畜禽消化道線蟲、肺線蟲和體外寄生蟲均具有良好的驅殺作用，具有廣譜、高效、安全、不易產生耐藥性、單次投藥效果顯著等優勢，是獸醫臨床理想的抗寄生蟲藥物[1-2]。目前，莫西菌素藥物劑型主要包括粉劑、膠囊、澆潑劑等[3]。莫西菌素相對難溶于水和大多數有機溶劑，但溶解度優于伊維菌素、阿維菌素等藥物[4]。多數莫西菌素液體制劑使用大量的有機溶劑，成本高且載藥量低，臨床用藥量大，常引起用藥部位發生炎癥以及壞死，影響了藥物的使用效果。

微乳是一種新型的藥物載體，于20世紀80年代首次被發現并命名。目前，微乳作為藥物載體受到了一定重視，我國對于微乳制劑的研究也愈發廣泛[5]。微乳的基質是由水相、油相、表面活性劑以及助表面活性劑根據一定的比例融合，形成一種均勻、透明度高、熱力學穩定性強的分散體系，其顆粒個體直徑十分細小，相對優于乳劑，是一種適合應用于臨床的藥物載體[6-7]。本研究結合微乳制備技術研制了莫西菌素微乳劑，旨在方便莫西菌素的臨床使用，提高對寄生蟲病的防治作用，增加畜牧業的經濟收益；通過安全性試驗將藥物應用于靶動物綿羊，確定其藥物安全性，為莫西菌素微乳制劑未來應用于臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

莫西菌素原料藥物購自河南零壹藥業有限公司，1%莫西菌素微乳制劑由黑龍江省農業科學院畜牧獸醫分院養羊研究室自制。

60只健康綿羊公羊由齊齊哈爾某綿羊養殖場提供，體重為37～42 kg。試驗綿羊單獨進行飼養，試驗前進行疫病檢測，結果均為陰性；隔離飼養21 d后復檢仍為陰性，開始進行安全性試驗。飲水及喂食的全價綿羊飼料，不含抗生素以及抗寄生蟲類藥物。

1.2 儀器與試劑

主要儀器：HB-7501獸用全自動血細胞分析儀（江蘇英諾華醫療技術有限公司）、日立-7020全自動生化分析儀（日立有限公司）、RM2235石蠟組織切片機（萊卡公司）。

主要試劑：血清生化檢測總膽固醇、葡萄糖、甘油三酯、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿素氮、鈣、尿酸、磷、鎂、球蛋白、乳酸脫氫酶、總蛋白、白蛋白、堿性磷脂酶、磷酸肌酸激酶等指標，試劑盒購自長春匯力生物技術有限公司。

1.3 試驗設計

60只健康綿羊，隨機分為5個組，每組4個重復，每個重復3只羊，記錄每組綿羊的耳號。T1組為對照組（頸部皮下注射等體積的微乳基質）,T2組、T3組、T4組、T5組綿羊分別按照0.2、0.6、1.0、2.0 mg/kg頸部皮下注射1%莫西菌素微乳制劑。

按照耳號注射不同劑量的藥劑及對照，于首次給藥后1周進行第二次給藥，完成兩次給藥后24 h，采集綿羊全血、肝素抗凝血及尿液，進行血液生理指標、血清生化指標及尿液理化指標檢測。試驗期7 d。

1.4 測定指標及方法

1.4.1 生長性能

注射藥物后每日觀察綿羊精神狀態、采食量、體溫、呼吸是否出現異?，F象、死亡情況。在試驗開始前及試驗第7 d稱重，記錄每日剩料量，計算平均日增重、平均日采食量及料重比。

小說以虛幻世界為背景，為使讀者更能清晰深刻理解，小說中運用大量的比喻，使事物生動、形象、具體，給人以鮮明的印象；化無形為有形，使抽象的事物更形象具體，使深奧的道理變得淺顯易懂。

1.4.2 血液生理指標

完成兩次給藥后24 h，對進行試驗的所有綿羊進行血液采集，每只羊采靜脈血10 mL，放置于肝素抗凝管中，全血樣本采用全自動血細胞分析儀進行血常規檢測。

1.4.3 血清生化指標

完成兩次給藥后24 h，對進行試驗的所有綿羊進行血液采集，每只羊采靜脈血10 mL，于37℃靜置4 h析出血清，樣本采用全自動生化分析儀進行血清生化檢測。

1.4.4 尿液理化指標

完成兩次給藥后24 h，對進行試驗的所有綿羊進行尿液理化指標檢測，每只羊插管采集尿液50 mL，立即測定pH值，并盡快在實驗室采用試劑盒測定尿液鈣、磷、鎂、肌酐等指標（試劑盒購自南京建成生物工程研究所）。

1.5 數據統計與分析

試驗數據應用Excel2017軟件與SPSS19.0統計學軟件進行數據處理。結果以“平均值±標準差”表示，P＜0.05表示差異顯著。

2 結果與分析

2.1 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊生長性能的影響（見表1）

表1 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊生長性能的影響Tab.1 Effect of different doses of 1%moxidectin microemulsion on growth performance of sheep

2.2 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊血液生理指標的影響（見表2）

由表2可知，各組綿羊的血液生理指標差異均不顯著（P＞0.05），結果表明，莫西菌素微乳制劑對靶動物綿羊血細胞生產無不良影響。

表2 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊血液生理指標的影響Tab.2 Effect of different doses of 1%moxidectin microemulsion on blood physiological indexes of sheep

2.3 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊血清生化指標的影響（見表3）

由表3可知，各組綿羊的血清生化指標差異均不顯著（P＞0.05），表明莫西菌素微乳制劑對于靶動物綿羊物質代謝能力無顯著影響，并且對肝功能、腎功能未見損傷。

表3 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊血清生化指標的影響Tab.3 Effect of different doses of 1%moxidectin microemulsion preparation on serum biochemical indexes of sheep

2.4 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊尿液理化指標的影響（見表4）

由表4可知，各組綿羊的尿液理化指標差異均不顯著（P＞0.05），表明莫西菌素微乳制劑對于靶動物綿羊對物質代謝水平無影響。

表4 不同劑量1%莫西菌素微乳制劑對綿羊尿液理化指標的影響Tab.4 Effect of different doses of 1%moxicillin microemulsion on physicochemical indexes of sheep urine

3 討論

目前國內市場尚無莫西菌素微乳產品。莫西菌素微乳制劑的研制解決了莫西菌素難溶水以及多數有機溶劑的問題，生產便于推廣使用的莫西菌素注射新劑型，能夠使驅蟲殺蟲藥具有緩釋作用，延長藥物的治療時間。微乳劑提高了藥物的生物利用度，用藥劑量隨之減少，可降低藥物對靶動物的毒副作用、避免產生耐藥性，局部組織刺激性小，并降低藥物在動物體內的殘留，從而提高動物食品的安全性[8-9]。為更好地驗證莫西菌素微乳制劑的安全性，為莫西菌素微乳制劑的臨床應用提供參考，研究進行了藥物安全性試驗[10]。

安全性是藥物最基本的屬性之一，對于藥物的新劑型而言，藥物安全性的研究非常重要[11-12]。藥物的臨床應用可以很好地評價藥物安全性，不同試驗動物的臨床反應可能有所不同[13-15]。因此，研究新劑型的藥物時應針對不同的靶動物進行安全性試驗，獲得更加豐富的數據。

本試驗對研究室自制的1%莫西菌素微乳制劑進行藥物安全性試驗，對試驗動物進行臨床觀察，計算平均日增重等生長性能指標，測定血液生理指標、血清生化指標及尿液理化指標，結果顯示，對照組與各試驗組綿羊各指標差異不顯著，且均在正常范圍內。試驗結果表明，皮下注射1倍劑量（推薦劑量）、3倍劑量、5倍劑量、10倍劑量的1%莫西菌素微乳制劑對靶向動物綿羊安全，適用于臨床推廣，具有良好的應用前景，本試驗結果為莫西菌素微乳制劑的進一步研究提供了參考。

4 結論

試驗結果表明，綿羊皮下注射1倍劑量（推薦劑量）、3倍劑量、5倍劑量、10倍劑量的1%莫西菌素微乳制劑對于靶向動物綿羊安全，1%莫西菌素微乳制劑對綿羊是一種較安全的劑型。