卵泡發育不良綜合征現代醫學進展＊

文/陳晶

卵泡發育不良是指在卵泡發育中后期，卵泡的生長發育始終難以發育為成熟卵泡的尺寸，且作用與功能較弱，雌性激素分泌不夠，使得宮頸評分在臨床醫學查驗中不能滿足應有的高值?，F階段，此病的實際發病機制在醫學研究中并未確立，影響因素包含生長激素、細胞因子、遺傳基因和數據信號通絡等。多見于下丘腦垂體和腦垂體功能減退性停經、多囊卵巢征、高催乳素血癥、卵巢功能早衰、子宮不敏感性綜合征等病癥。因此，尋找卵泡發育不良綜合征的發病機制以及一種合理、便捷、可行的防治辦法成為國內外學者們廣泛關注的課題，卵泡發育不良綜合征的研究進展綜述如下。

1 卵泡發育不良簡述

卵泡發育不良是一種生長發育出現異常的卵泡，就是指卵泡的尺寸和作用與成熟卵泡的水準有較大偏差。許多參考文獻也稱作“小卵泡”或“卵泡發育不良綜合征”，主要包含卵泡生長發育速率出現異常、形狀出現異常、尺寸出現異常、總數出現異常、部位出現異常。生長發育結果具體表現為未熟卵泡停滯不前、鎖閉、排卵日不排卵，具備患病率高、易反復的特性。從病理生理學的視角，有學者強調“卵泡發育不良”一詞用以敘述生長發育中的卵泡形狀出現異常，顆粒細胞繁殖混亂，無濾泡腔，或雖然卵泡尺寸一切正常但仍有很多CallExner 小體。據1998年報告，卵泡發育不良造成不孕的患病率為27%，重復率高達63.8%。后續還有研究稱，高達86.17%的原發性不孕女性排卵日時卵泡較小。數據的持續上升體現了卵泡發育不良的臨床醫學診斷率不斷提升，很有可能與超聲波技術實力和臨床醫生對此病的關注相關。小卵泡排卵周期懷孕率低，自然流產率高。有研究提出，卵泡發育不良的患病率為73%，自然流產為2%。在對此類患者進行醫治的周期中發現，假如檢測卵泡的最大直徑低于18mm，那么其妊娠后自然流產率可達80%。在卵泡發育階段中，生長發育中的卵細胞是成熟穩重或是鎖卵遭受各種要素的嚴苛管控，包含內分泌失調和子宮的旁分泌和自代謝要素，及其卵細胞與顆粒細胞中間、顆粒細胞之間體細胞通信的綜合性管控。任意一階段的失調都有可能造成卵泡生長發育出現異常。

2 激素的影響

卵泡生長發育主要是受下丘腦垂體－腦垂體－卵巢軸（HPOA）的影響。在下丘腦垂體釋放的促性腺素釋放生長激素（GnRH）的控制下，腦垂體分泌尿促卵泡素（FSH）和黃體素(LH)。在FSH 和LH 的作用下，卵巢分泌雌性激素、性激素、雄性激素等激素類物質。雌二醇（E2）的分泌和周期時間出現異常，或可能是其高至不足以刺激排卵日時的LH 分泌高峰期，還可能是由于它不足以再度刺激性FSH 分泌，究其原因，均與卵泡發育不良致使輸卵管阻塞有關。研究發現，高E2 水準能抑制GnRH 的釋放，進而降低GnRH 的分泌，并根據HPOA 減少血清蛋白FSH或LH 水準，進而危害卵泡的生長發育和完善，使鎖閉卵泡總數提升，最后造成功能性失調無法排卵，直接影響受孕。除此之外，因為胰腺細胞蛋白激酶普遍出現胰島β 細胞受體，而胰島素能夠直接作用于卵巢，推動黃體酮值的生成和分泌，推動卵泡膜細胞生成雄烯二酮，進而調整卵泡的生長發育。研究表明，高質量的甘精胰島素可以根據IGF-Ⅰ影響卵泡生長發育，卵泡液中黃體酮值、IGF-Ⅰ和E2 水準的上升可以推動卵母細胞完善的最終環節。

3 相關基因的影響

現階段發現卵泡生長發育的全過程受多種多樣遺傳基因的調節與控制，基因根據表達產物的意見反饋管控卵泡生長發育，管控效果不一致。研究證明，PTX3 遺傳基因的表達可以推動卵丘細胞外栽培基質的產生，平穩卵丘的黏彈性栽培基質，使卵丘充足擴大，進而影響排卵。GDF-9 遺傳基因的表達協同FSH 和LH，刺激產生抑制素，從而在FSH 釋放出來的反饋作用中起到主要功效，進而提升小白鼠卵母細胞總數、高品質卵泡率，推動卵細胞排出來。CyclinD2 遺傳基因的表達可以加快細胞周期的過程，推動顆粒物細胞分化，進而推動卵泡生長發育。調整凋亡調節遺傳基因（bcl-2/bax）的表達，可以顯著降低AzpAb 的表達，進一步調整免疫反應，抑制抗原積聚，避免卵泡過多凋亡，提高子宮免疫功能，提升活卵泡，降低網織紅細胞和漿細胞浸潤，進而實現維護子宮、改進子宮。推動卵泡生長發育完善的功效。近期的研究表明，非編碼RNA[如長鏈非編碼RNA(lncRNA)，小非編碼RNA(mircoRNA，miRNA)，內源小影響RNA (Endo-SiRNA)，PIWI 相互影響RNA(piRNA)等]在子宮中也起著關鍵功效。它參加顆粒細胞繁殖、分裂、凋亡和生長激素生成的調整，在卵母細胞的生存和生長發育中起主要功效。有研究發現，LNC RNA 的表達與黃體素的生成相關。Dicer 在miRNA 的生成中起主導作用，普遍表達于從初始卵泡到有腔卵泡的卵母細胞中。Dicer 在卵母細胞中的表達長期保持，授精后逐漸降低。其轉錄本在卵母細胞中的表達比在其他組織和體細胞高中級10 ~ 15 倍。MiR133b 危害卵母細胞的生長發育，而Mir-376a 降低卵母細胞的凋亡，提升初始卵泡的總數。Mir-143 抑制初始卵泡的產生，mir-145 抑制初始卵泡的運行并保持其靜止不動情況，mir-181a 抑制顆粒物細胞分化mir-132 和mir-133b 推動雌性激素的生成，mir-125a-5p 推動顆粒細胞的凋亡，miR -125b促進卵泡的生存，Mir-378。據推測，卵泡液中出現很多的mirnas，他們直接或以囊泡的形態出現于卵泡液中，顆粒細胞可以攝入這種囊泡，這種mirnas 很有可能來自不一樣的體細胞，受體不同體細胞間的信息交換，調整卵泡生長發育。Endo-SiRNA 主要在卵母細胞和初期嵌入試管胚胎中表達，在卵母細胞的發育階段中發揮重要功效。

4 細胞因子的影響

多種因子存在于卵巢部分，也在卵泡募集到最優卵泡排出來的歷程中起到主要功效。胰島素樣生長因子（IGFs）可與細胞質非特異蛋白激酶融合，刺激顆粒細胞的繁殖和分化，進而調整卵泡的生長發育、成熟及鎖閉。有研究發現，卵泡液中IGF-I 水準高的IVF 病人的受胎率、卵裂率、胚胎產生率、受精卵著床率和臨床醫學懷孕率也明顯提升。IGF － Ⅱ的mRNA 以及對應的蛋白在最優卵泡的卵泡液和顆粒細胞中含量更加豐富，與優勢卵泡的生長發育和完善相關。結果證明，已妊娠的患者血清蛋白和卵泡液中IGF- 1 含量有高過非懷孕患者的發展趨勢。表皮生長因子可以影響子宮顆粒細胞的DNA 生成，推動卵泡顆粒細胞的瓦解、繁殖和分化。還有研究證實，水牛卵泡液中的VEGF 可以根據推動子宮機構的毛細管增長來推動卵泡的挑選、生長發育和完善。卵泡的顆粒細胞和膜體細胞表述一種機構非特異毛細血管形成因素（EG-VEGF)。有學者確認，水牛卵泡液中VEGF 和EG-VEGF 的含量與卵巢反映性和卵細胞生命周期成熟度呈成反比?？姑缋展苌L激素（AMH)、激活素/抑制素大家族和白細胞介素－1(IL-1）都是在卵細胞生長發育和完善歷程中充分發揮緩沖作用。近些年，愈來愈多的學者逐漸開始注重初期卵泡的生長發育。在初始卵泡向初中級卵泡轉換的歷程中，初始卵泡的運行是重要環節。發覺初始卵泡生長發育的運行不依賴于腦垂體促性腺素，反而是受子宮自代謝或旁分泌因素的調整，在其中干細胞因子以及蛋白激酶（SCF/C-Kit）在初始卵泡生長發育的開啟和初中級卵泡后的生長發育中起主要功效。

5 信號通路參與調控

研究發現，卵泡的一切正常生長、成熟、排卵以及黃體產生的過程均受一個錯綜復雜的系統管控，該系統由很多信號通路構成，包含Wnt、EGFR-ERK、PI3K-Akt 等。Wnt2 影響著β－catenin 的體細胞精準定位來調節顆粒細胞的繁殖，Wnt4 在卵泡生長發育的許多個途徑進行表述，利用各種方式調節卵泡的生長、生長發育和完善；Egfr-ERK 信號通路可以推動黃體素完善和顆粒物黃細胞代謝黃體酮值。管控卵巢中PI3K-Akt 信號分子的表達，對顆粒細胞的成活率、卵泡生長發育和卵巢的改善有著關鍵實際意義。PI3K/Akt 信號通路中的很多分子結構參加調節卵細胞的生長、初始卵泡的生長發育、顆粒細胞的繁殖和分化等。顆粒細胞中的PI3K/Akt 信號通路在調節促性腺素誘發的顆粒細胞繁殖和分化中起著關鍵功效，在激活卵泡的生長和完善中起著非常重要的功效。

6 診斷標準及治療

6.1 診斷標準

①完婚兩年以上或有兩年以上妊娠分娩史的夫妻共同生活、性生活正常、生殖系統作用一切正常，未實行避孕措施無法生育?？砂殡S月經失衡的臨床癥狀。②基礎體溫：測的體溫曲線是持續單相電.③宮頸黏液：4 ~ 7 分。④ B超檢查：從月經周期時間第11 天開始，每天一次，B 超持續檢測3 個月以上，提醒無成熟卵泡（17 ~ 18 mm）或5mm 則卵泡閉鎖。⑤雌二醇（E)、促卵泡生成素（FSH）和黃體素（LH）均小于標準值。上述2-5 條為必備。

6.2 治療

現代醫學醫治卵泡發育不良造成的不孕不育癥，通常選用藥物誘發排卵，根據提升內源或外源促性腺激素來調整下丘腦垂體－腦垂體－卵巢軸的作用。促排卵藥物合理，但藥物醫治通常體現出一些缺點，如高排卵低孕、花費高、副作用顯著，如卵巢過多刺激性綜合征、卵巢反映差、流產、多胎妊娠、乳癌、卵巢癌、子宮內膜容受性降低等。常見藥物有氯米芬促卵泡激素、尿促性腺素、促性腺激素釋放激素等。

7 結語

總的來說，現代醫學的觀點認為卵泡生長發育是一個比較復雜的過程。從原始卵泡逐漸到優勢卵泡的產生需經歷大約一年的時間，先后歷經四個環節：原始卵泡、竇前卵泡、竇狀卵泡和排卵前卵泡。卵泡發育不良綜合征患病率高，發病機制繁雜。在各種各樣生長激素和要素的綜合作用和影響下，較難醫治。因此，在日后的研究和臨床醫學實踐工作中應給予充分的重視。