阿扎胞苷聯合小劑量阿糖胞苷治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的療效及安全性

王 佩 董 照 楊艷敏

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是臨床常見的造血干細胞克隆性疾病，主要表現為血細胞造血無效、髓系細胞一系或多系發育異常，常伴貧血、出血及感染等臨床癥狀，隨病情進展到中高危MDS極易轉化為急性白血病，危害到生命安全[1]?，F階段，臨床對于不同MDS患者病情發展狀況多選擇個體化治療，如使用造血生長因子、免疫抑制劑、雄激素及誘導分化劑等藥物，中高危MDS患者體能狀態不佳，對治療藥物敏感性及耐受性不足，導致徹底治愈疾病或改善預后方面難以獲得理想效果[2]。因此，為患者選擇一種安全有效性高的治療方式對延長生存時間尤為重要。阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，目前主要被用于治療急性白血病，有研究[3]發現小劑量阿糖胞苷在治療MDS時可預防轉化為急性髓系白血病。阿扎胞苷屬于一種去甲基化藥物，具有減輕患者痛苦、增加生存期及改善預后等效果，因此也成為了治療MDS的高效藥物[4]。結合文獻資料猜測,小劑量阿糖胞苷與阿扎胞苷聯用可能提高治療效果，減輕患者痛苦，改善預后。本次研究通過隨機對照方法比較小劑量阿糖胞苷與阿扎胞苷聯合小劑量阿糖胞苷治療中高危MDS的安全和有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年6月邢臺市第一醫院接診的中高危MDS患者100例為研究對象，采用隨機數字表法劃分為研究組50例與對照組50例。納入標準：①經臨床骨髓染色體、病理及細胞形態檢查結合體征表現符合2019年版《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南》[5]診斷標準；②年齡>18歲；③經過骨髓涂片檢查確診為中高危MDS(MDS的國際預后積分≥0.5分[5])；④不耐受骨髓干細胞移植治療；⑤自愿參與研究；⑥配合完成治療；⑦臨床資料完整。排除標準：①肝腎等重要器官嚴重受損；②患先天性血液系統及免疫系統疾??；③生存期<3個月；④伴嚴重認知障礙或精神疾??；⑤中途退出治療；⑥對本研究所用藥物有過敏情況。本次研究患者均簽署知情同意書，通過醫院醫學倫理委員會審批(倫理審批號：2018HB3X15)。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組患者均給予常規治療：對于貧血或出血多重組人紅細胞生成素注射液(由山東科興生物制品有限公司生產，國藥準字S20000007 )糾正機體血紅蛋白水平，每周2次靜脈注射75～100 IU/kg；對于有感染者提供抗感染治療，對于營養不良者提供營養支持等。

1.2.1 對照組 行小劑量阿糖胞苷(哈爾濱萊博通藥業有限公司，國藥準字H23021805)治療。予以肌內注射10 mg，每日2次，連續治療21 d(1個療程)后停藥14 d繼續下一個療程，維持治療3個療程。

1.2.2 研究組 在對照組基礎上加用阿扎胞苷(Baxter Oncology GmbH，注冊證號H20170238)治療。每次皮下注射75 mg/m2,每日1次，在治療7 d內若患者白細胞(white blood cell ,WBC)不足2.0×109/L需皮下注射粒細胞集落刺激因子75 μg/m2,每日1次；若患者WBC超出10.0×109/L則需停止用藥，連續治療3個療程(21 d為1個療程)。

1.3 觀察指標 ①療效評價：3個療程結束后，根據《骨髓增生異常綜合征的診斷分型與預后判斷及療效標準》[6]評價患者的臨床療效。經治療后患者貧血癥狀消除，未發生出血，WBC、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)及血小板(platelets，PLT)分別大于4×109/L、100 g/L、(80～100)×109/L，骨髓中原細胞小于5%，且上述指標維持時間大于6個月表明為完全緩解(complete remission, CR)；經治療后患者貧血及出血表現均明顯好轉，WBC、Hb及PLT水平均明顯提升，骨髓中原細胞下降超過50%，且維持時間至少3個月表明為部分緩解(partial remission,PR)；經治療后貧血及出血表現均有所改善，WBC、Hb及PLT水平均提升，但不明顯，維持時間不足3個月表明為穩定(stable disease,SD)；治療后貧血及出血癥狀未改善或加重，WBC、Hb及PLT水平均無變化或下降表明為進展(progression of disease,PD)。治療總有效率為CR率與PR率之和。②身體狀態：分別在治療前后采用比色法測定患者的維生素B12及葉酸水平，使用化學發光免疫分析法測定鐵蛋白水平。③腫瘤抑制因子p15和細胞因子信號傳導抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1)基因的甲基化狀態：于治療前后采用核酸提取儀與試劑盒(中國臺灣苪寶生醫股份有限公司)提取基因組DNA測定并計算患者p15和SOCS1基因的甲基化率。④安全性：統計兩組患者在治療期間發生的骨髓抑制、感染、惡心嘔吐等不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率(81.25%)高于對照組(62.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后鐵蛋白、維生素B12與鐵蛋白水平比較 治療前，兩組患者鐵蛋白、維生素B12及葉酸水平對比均無顯著差異(P>0.05)。兩組患者治療前后鐵蛋白、維生素B12差值比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療前后葉酸差值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后鐵蛋白、維生素B12與鐵蛋白水平比較

2.3 兩組患者治療前后p15和SOCS1基因的甲基化狀態比較 治療前，兩組患者p15、SOCS1基因的甲基化率對比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組患者p15(2.00%)、SOCS1基因(4.00%)的甲基化率明顯低于對照組(14.00%比14.00%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者在治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者治療前后p15和SOCS1基因的甲基化狀態比較[例(%)]

表5 兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

MDS在臨床中是常見的血液系統惡性疾病，多發于中老年群體，主要病理特征為血細胞減少、病態造血，大部分患者會在治療過程中由于出血、感染等并發癥造成死亡，當疾病發展到中高危時容易發生嚴重造血功能障礙，引發急性髓系白血病轉化；若不及時采取有效治療導致病情進一步發展，會增加治療難度及并發癥發生率，威脅到患者的生命健康[7-8]。以往臨床治療MDS主要采用大劑量阿糖胞苷標準化療鞏固強化療效，但由于該病患者年齡較大，機體功能呈生理性衰退，并且常合并糖尿病、高血壓等慢性病，因此對化療耐受性較差，治療期間不良反應發生率較高，部分患者還因無法耐受而中斷治療，導致療效欠佳，預后不良[9]。

近年來,隨著醫學基礎研究不斷深入，惡性腫瘤與遺傳學基因關系受到一定關注。研究[10]表明，MDS與急性髓系白血病發生機制離不開信號轉導通路異常表現。MDS、急性髓系白血病、多發性骨髓瘤以及惡性淋巴瘤等血液系統疾病患者機體常表現為抑癌基因、促凋亡基因產生甲基化高度轉變，使得抑癌基因活性下降，誘發血液系統惡性疾病[11]。阿扎胞苷是臨床常用的去甲基化藥物之一，作為DNA甲基化轉移酶抑制劑，可有效抑制DNA與RNA合成，快速殺滅S期細胞，近年來也被用于治療MDS,取得了顯著成效[12-13]。本次研究發現，研究組臨床療效優于對照組(P<0.05)，表明阿扎胞苷聯合小劑量阿糖胞甘可有效改善患者貧血、感染等臨床癥狀，提高治療效果，對進一步提高患者生存質量尤為關鍵。阿糖胞苷主要是通過誘導腫瘤細胞分化，抑制MDS轉化為急性髓系白血病，但對于合并多種疾病、體弱或老年患者而言，高劑量易引發感染、出血，增加死亡風險，因此，本次研究選擇了小劑量阿糖胞苷，確保了治療安全性。阿扎胞苷在用藥后可有效調節基因表達、細胞分化，改善脫氧核糖核酸代謝，形成一種細胞毒效用，抑制腫瘤細胞增殖，進而損傷細胞功能，加快腫瘤細胞凋亡，發揮殺滅腫瘤細胞的效果[14]。

鐵蛋白是鐵的儲存形式，也是人體所需微量元素，可用于判斷機體是否存在鐵負荷過量、缺鐵現象，若人體內鐵含量過高、過度沉積，可能發生鐵過載，繼而出現臟器功能異常、感染等臨床表現。維生素B12、葉酸是人體重要的造血原料，也是DNA合成輔酶元素之一，當人體維生素B12、葉酸代謝異常時，會使機體紅細胞DNA合成障礙，引發具有巨幼樣變[15-16]。因此，在中高危MDS中監測鐵蛋白、維生素B12、葉酸水平可反映身體狀態與治療效果。本次研究中，研究組治療后鐵蛋白、維生素B12及葉酸水平均低于對照組(P<0.05)，提示阿扎胞苷聯合小劑量阿糖胞苷治療效果比單用小劑量阿糖胞苷治療效果更佳，可更好地改善身體狀態，延緩生存期。近年來隨著分子遺傳學技術的發展和應用，臨床在MDS患者中也發現了大部分患者存在基因突變。韓穎等[17]研究證實，MDS患者基因中甲基化表現顯著增多，并且存在多個基因甲基化患者預后更差。p15作為一種腫瘤抑制因子，主要存在染色體短臂9p12區域，在MDS患者中常表現為甲基化，并且與疾病嚴重程度與預后存在一定聯系。SOCS1作為SOCS家族的一員，主要通過負反饋調節細胞因子信號傳導，對腫瘤細胞生長活性進行抑制，當發生甲基化時會引起下游信號傳導途徑抑制作用下降，導致細胞異常增殖，引起腫瘤發生[18]。本次研究結果發現，研究組治療后兩項指標甲基化率均比對照組低(P<0.05)，由此表明阿扎胞苷與小劑量阿糖胞苷聯合應用可抑制MDS患者p15、SOCS1基因轉化成甲基化，減慢MDS轉化為急性髓系白血病進展，改善預后。究其原因為藥物聯合應用后可促進造血干細胞增殖，提高外周血細胞數量，改善骨髓造血微環境，增加骨髓中原始細胞比例，調控染色體核型，促進免疫細胞增殖，增強機體免疫功能，從而達到抗腫瘤目的。

綜上所述，阿扎胞苷聯合小劑量阿糖胞苷治療有助于提高中高危MDS患者的臨床療效，改善患者生存狀態，安全性較高，值得臨床應用。