多模態MRI在肝內腫塊型膽管細胞癌診療中的研究進展

陳爽，張紅梅

肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)起源于第二級膽管到近端膽管的上皮細胞，是僅次于肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的第二大原發性肝內惡性腫瘤，ICC 的發病率在泰國、韓國和中國等東方國家最高，但其發病率和死亡率在全球范圍內都在增加[1-2]。日本肝癌研究組根據形態學特征將ICC 分為腫塊型、管周浸潤型和管內生長型[3]，三者的病因、危險因素、預后、臨床和治療管理各不相同，其中以肝內腫塊型膽管細胞癌(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)最常見，約占ICC的78%[4]。目前認為，將腫瘤完整地切除是患者獲得長期生存的唯一治療方式[5]。但由于ICC 在早期缺乏典型的臨床癥狀，大多數患者在發現時已經處于中晚期,只有不到三分之一的患者符合手術標準，而且術后復發率為50%～70%，五年生存率僅約4%～35%[6-7]。因此，準確診斷及治療前評估對于制訂個體化的治療方案、提高患者總體療效與生存期至關重要[8]。MRI具有軟組織分辨率高、無輻射、多參數成像等特點，由于其高敏感性和特異性，成為ICC 診斷、分期和預后評估的首選無創檢查方法[9]。多模態MRI 技術包括動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)等，聯合兩種或兩種以上MRI 參數可以在時間、空間分辨率上優勢互補，既可顯示腫瘤解剖形態學特征，又能夠反映腫瘤組織微觀結構的改變，有助于腫瘤的定性診斷及微環境的評估，從而反映出與腫瘤的惡性程度、浸潤范圍等與預后相關的一系列特征[10]。本文就多模態MRI 在IMCC 診斷與預后評估中的研究進展進行綜述，以期為臨床診療決策提供影像學依據。

1 直接MR征象

IMCC 通常起源于肝內小膽管上皮細胞，呈浸潤型生長，腫瘤的邊緣由致密的癌細胞組成，中心為排列稀疏的癌細胞和豐富的纖維間質成分[3]。腫瘤纖維間質中含有豐富的表達α-平滑肌肌動蛋白的成纖維細胞，也稱腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)。CAFs 通過分泌生長因子、多種趨化因子以及小分子代謝物，從而促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲與血管生成[11]。CAFs 中α-平滑肌肌動蛋白的陽性表達預示肝內膽管癌患者預后不良，并與淋巴結轉移呈正相關[12]。在MRI 圖像上腫瘤邊緣模糊，T1 加權像呈低信號，T2加權像多表現為中高信號伴中心低信號，提示內部含纖維成分[13]。其他常見的非特異性表現還包括膽管擴張、肝被膜皺縮、血管侵犯、肝段萎縮、衛星結節和淋巴結轉移等[14]。Mao等[15]認為肝內膽管擴張可作為評價腫瘤是否侵犯Glisson鞘的獨立預測因子。沿Glisson 鞘浸潤為ICC 最常見的轉移方式之一。腫瘤內部豐富的纖維間質成分牽拉鄰近的肝組織可表現為肝被膜皺縮，當腫瘤侵犯鄰近血管引起肝組織供血障礙時，可導致局部肝葉或肝段的萎縮[13]。相對于HCC 來說，血管侵犯在ICC 中并不常見。最近的一項薈萃分析表明，ICC是繼HCC 和混合性HCC 之后第三常見的靜脈內瘤栓產生的原因[16]。腫瘤侵犯肝被膜或周圍門靜脈分支小血管可引起腫瘤在肝內的播散，形成衛星結節及肝內轉移灶，位于腫瘤邊緣的多發衛星結節與腫瘤相互融合，可形成最常見的分葉樣外觀。淋巴結轉移是ICC 最顯著的惡性特征之一，術前診斷淋巴結轉移的主要依據短徑大于1 cm、內部壞死和形態不規則來診斷是否存在淋巴結轉移[14]。MRI 可清晰顯示腫瘤的范圍與子灶的數目、分布等信息，為臨床診療提供依據[10]。

2 DWI

DWI 是一種檢測活體組織細胞內外水分子擴散能力的無創檢查技術，反映了病變的細胞結構和細胞膜的完整性，并能對體內各個器官系統的病變進行診斷以及鑒別診斷。b 值(s/mm2)表示圖像的擴散加權，稱為擴散敏感因子。低b 值圖像對組織灌注更敏感，而高b 值圖像對受限的布朗運動更敏感[17]。近年來，DWI已被廣泛應用于肝腫瘤的檢測、診斷、分級和治療反應評估[18]。DWI信號強度的保留或丟失的程度可通過“單指數模型”量化為表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)[18]。通常情況下，腫瘤組織細胞豐富，細胞外空間較小，擴散常受到限制，通常在DWI 圖表現為高信號，ADC圖呈低信號[19]。約25%～75%的ICC患者可在DWI上觀察到“靶征”[20-21]，即邊緣為高信號，代表了血供豐富、細胞密集的腫瘤成分，中心顯示為低信號的纖維和壞死成分。研究者認為，這種在DWI 上所呈現出的“靶征”征象，可以作為IMCC 與肝臟其他腫瘤的重要鑒別點之一[20,22-23]。

定量參數ADC值可以作為IMCC鑒別診斷與預后評估的指標之一。由于腫瘤組織細胞密集，水分子的擴散受限，ADC 值降低，既往有文獻報道，IMCC 的ADC 值越低，腫瘤的分化程度越低，患者預后較差[24]。Yamada 等[25]測定26 例IMCC 患者的ADC 值，選取中位數1.5×10-3mm2/s 作為分界值將患者分為兩組，術前低ADC值組的患者三年生存率明顯短于高ADC值組患者。但也有相反的觀點[26]。如前所述，腫瘤內部纖維成分在促進ICC 侵襲、轉移以及治療抵抗中起到一定的促進作用[27]。而與腫瘤組織相比，纖維組織內的水分子運動空間相對較大，擴散受限程度相對較小，因此ADC 值偏高。Lee 等[26]通過對91 例ICC 患者回顧性分析發現，腫瘤的ADC 值越高，內部纖維成分越豐富，腫瘤的分期相對較晚，淋巴結轉移幾率增高，從而導致患者預后較差。Zhou 等[28]認為，ADC 值的升高除了與腫瘤內部纖維成分豐富有關外，腫瘤中心發生液化壞死也起到一定的作用。而腫瘤內部壞死成分被認為與較差的預后有關[29]，原因可能為壞死細胞釋放的細胞內容物，可作為促炎癥和促腫瘤細胞因子發揮作用。同時，還有研究發現，較高的ADC 值與腫瘤的微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)呈正相關[28]。以上的研究表明，DWI 的圖像特征和ADC 值的大小均可作為IMCC 患者的潛在預后評估方法應用于臨床，指導臨床醫師選擇最佳的治療方式。

目前DWI在肝臟應用中仍然存在一些問題，如隨b值的升高，圖像質量下降明顯，對解剖結構的觀察造成一定的障礙[17]。腹部DWI容易受到患者呼吸偽影的影響，部分病灶邊界模糊。對于ADC 值的測量來說，感興趣區的勾畫方式、序列掃描時b 值的選擇在國內外的研究中均未形成標準的規范，均可影響ADC 值大小。ADC 值的大小還受到許多生理因素的影響，諸如血液流動，以及呼吸、心跳等。但隨著MRI 技術的不斷進步和發展，DWI 圖像質量會得到進一步的提高，在今后的研究中，我們將探索更加精確的測量方法，以期將ADC 值作為可靠的預測變量應用于臨床工作中。

3 DCE-MRI

肝臟增強MR 掃描通常包括動脈期、門靜脈期和延遲期，在注射對比劑后的20～25 s、70～90 s 和180 s 處獲得[30]。目前臨床常規應用的主要有釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)、釓特酸葡胺(Gd-DOTA)等含釓細胞外對比劑，通常為親水性螯合物，經靜脈給藥后能快速分布到全身血管系統，以被動分布機制聚集在血管間隙和細胞外血管外間隙，最終幾乎全部通過腎臟排泄[31]。IMCC多由邊緣血供豐富的腫瘤細胞及中心低血供的纖維間質成分組成，其最常見的強化模式為動脈期邊緣強化，門脈期及延遲期強化逐漸向中心填充[13]。這種典型的強化模式可較準確地與HCC 或混合型肝癌進行鑒別[32-33]。IMCC 其他較少見的強化模式包括“穩定型強化”(動脈期及延遲期均呈高強化)、“快進快出型強化”(動脈期對比劑攝取明顯，延遲期對比劑洗脫)和“彌漫低強化”(動脈期和延遲期均呈低信號)[14,34]。

在探索不同強化模式出現的原因過程中，Xu 等[35]認為IMCC動脈期明顯強化與存在慢性肝病及肝硬化背景有關。他們發現，在肝硬化或肝硬化前期的背景下，動脈的細小分支、膽道周圍血管叢增加，這種血管結構的改變使得病變肝動脈供血增加，因此在增強掃描的動脈期，IMCC呈現出明顯的強化模式。此外，還有學者研究認為[36-37]腫瘤的大小也是影響強化方式出現差異的潛在因素。較小(＜3 cm)的腫瘤，由于內部纖維化發育不良，主要成分以腫瘤細胞為主，因此以“穩定型強化”最常見[38-39]；而較大(≥3 cm)的腫瘤生長迅速，內部新生血管發育不良，導致腫瘤中心血供減少，低氧環境促進內部纖維間質成分的產生，這種改變使得“漸進性強化”模式最常見[9]。強化模式的不同可能影響患者預后。Min等[40]及Teraoku等[41]研究發現，與動脈期彌漫高強化相比，低強化及環形強化的患者預后更差。作者認為，相對于動脈期高強化的富血供病變，后兩種強化模式的腫瘤內部纖維及壞死成分更多，腫瘤的分化程度更低，生存期縮短。然而目前的研究以單中心、回顧性研究為主，且大部分研究受到患者數量的限制缺乏外部驗證組，因此需要更多的研究來驗證不同強化方式對患者的預后影響，并進一步解釋影像學特征與臨床結果之間的關系。

近幾年，肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)在臨床診斷中的應用范圍逐漸增加[42]，這是一種新型T1 順磁性對比劑，通過將親脂性乙氧基芐基與Gd-DTPA 結合，50%的對比劑會通過有機陰離子轉運體存在于肝血竇的肝臟細胞膜上，在注射對比劑1～2 min 后開始被肝細胞吸收，之后再經過肝細胞膜上的多耐藥相關蛋2 排泄入膽道，這一時期被稱為肝膽特異性期或肝膽期[43]。肝膽期圖像通常在靜脈注射對比劑后10～20 min 時獲得，肝臟纖維化或肝硬化的患者因肝細胞的攝取功能減弱應適當延長成像時間[44]。其余的50%對比劑仍通過腎臟排出[45]，這種雙重清除途徑可以在肝腎功能受損時相互補償，從而保證更高的安全性。在肝膽期，周圍正常肝細胞攝取對比劑呈高信號，多數腫瘤組織由于正常肝細胞含量減少或缺乏呈相對低信號[46]。相對于細胞外對比劑來說，肝膽期更易發現位于腫瘤周圍較小的衛星病灶或肝內隱匿的轉移灶[13]，有助于治療策略的制訂和預后預測。由于IMCC 腫瘤內含豐富的纖維間質成分，細胞外間隙增大，對比劑潴留在纖維間質內引起排泄延遲，因此，約42%～56%的IMCC 在肝膽期可見中心相對等或稍高信號[37,7-48]，這種征象被稱為肝膽期“靶征”。肝膽期“靶征”同樣可作為IMCC 與HCC 的重要鑒別點之一[33,49-50]。研究認為存在肝膽期“靶征”的IMCC 患者預后較差，無復發生存期和總生存期均顯著低于無此征象的患者，五年復發率分別為65%和24%，五年生存率為53%和87%[48]。Asayama 等[51]在關于動態多期增強CT的研究中得出相似的結論，他們認為在延遲期強化范圍大的患者(＞2/3)預后要差于強化范圍小的患者(≤2/3)，一年、三年和五年生存率分別為66.1%、13.8%、0%及83.3%、57.6%和48.0%。然而也有研究得出與此相反的結果[37]。Kang等[37]對50例患者回顧性分析發現，肝膽期“靶征”意味著更好的腫瘤分化和更少的淋巴結轉移。由此可見，影像與病理的精確對照將有助于解釋IMCC 肝膽期“靶征”的真正形成原因，這也將成為我們在今后研究中期待解決的問題。既往的研究顯示，注射Gd-EOB-DTPA對比劑在動脈期掃描時易產生偽影[52]，且由于掃描時間較長、價格較昂貴等原因，對于一些體弱、呼氣控制較差的患者成像效果不佳，一定程度上限制了其在臨床上的應用。

通過DCE-MRI 計算出的定量參數，可以反映腫瘤內部血管生成的情況以及腫瘤血流動力學和細胞代謝等特征，包括對比劑從血管到組織間的滲透率(Ktrans)、細胞外間隙容積(Ve)、血管內容積(VP)、細胞外間隙容積與血管內容積比(Kep)以及濃度曲線下面積AUC90、AUC180等[53]，但在IMCC 中的研究尚少見報道。Jarnagin 等[54]發現，Kep和Ktrans在肝動脈灌注化療前的基線值與化療后差值(-DeltaKep和-DeltaKtrans)和患者的生存期呈負相關，差值越大，生存期越短。另有研究報道[54-55]，化療前更高的基線AUC90和AUC180與較長的生存期相關。以上結果提示我們，DCE-MRI 的定量參數在評估不可切除IMCC 的化療反應中存在潛在的應用價值，但在可切除IMCC 的術前診斷、預后預測中還未見報道。此外，目前DCE-MRI 定量分析技術沒有統一的標準、掃描設備與掃描參數，藥代動力學模型的選擇也不盡相同，導致研究結果可能存在差異，這有待進一步探索和研究。

以上關于IMCC 診斷及預后的分析主要集中于DWI 及DCE-MRI，其他多模態MRI 序列如磁共振彈性成像、擴散峰度成像、擴散張量成像等在IMCC中的應用價值還未見探索。

綜上所述，多模態MRI 由于可以提供腫瘤形態學特征、強化特征，以及一系列定量參數特征，可以為IMCC 的診療提供重要的參考依據，同時評估患者預后。隨著影像技術的不斷發展、多中心合作的不斷深入，在今后的工作中，探索更多新型功能影像技術，以及結合人工智能及影像組學技術，多模態MRI將會在IMCC的準確診斷、預后預測、療效評估等方面發揮更重要的意義。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。