氯化石蠟的毒代動力學研究進展

陳雙雙，耿檸波，曹蓉，高媛，張海軍，陳吉平

1. 大連海事大學環境科學與工程學院，大連 116026 2. 中國科學院大連化學物理研究所，大連 116023

氯化石蠟（chlorinated paraffins, CPs）是氯代正構烷烴混合物，其分子式為CnH2n+2-xClx，氯含量在30%～70%之間。根據碳鏈長度，CPs可分為短鏈氯化石蠟（SCCPs, C10～13）、中鏈氯化石蠟（MCCPs, C14～17）和長鏈氯化石蠟（LCCPs, C18～30）。CPs具有化學穩定性、阻燃性和低揮發性等優點，至今已有數百種含有CPs的產品被開發、生產并大規模應用，如金屬加工潤滑劑、塑料增塑劑、阻燃劑、涂料添加劑、皮革加脂劑和密封劑等[1-2]。由于廣泛的工業應用，在環境中和生物體內能普遍檢測到CPs，這對野生動植物和人類構成了潛在危害[3-6]。近年來，國內外學者和監管機構對CPs的關注增多，針對CPs的生態風險和人體健康風險已有了一些工作進展。SCCPs因具有長距離遷移能力、環境持久性和生物累積性等特性[7-10]，于2017年被列入《關于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》附件A的受控清單[11]，預計未來SCCPs的生產和使用將減少，大部分應用將被取代，有建議將MCCPs作為SCCPs生產使用的主要替代品，但MCCPs也于2021年被歐洲化學品管理局列入高關注度物質清單（SVHC list）中[12-13]?？紤]到CPs龐大的生產量和其替代品的潛在風險，開展CPs的生物轉化和毒代動力學研究能夠推動其毒理學發展和替代品的健康風險評估。

毒代動力學是通過研究外源性化合物在生物體內吸收、分布、代謝以及排泄的過程和特點，探討毒性發生和發展的規律性，從而為毒物安全性評價提供科學依據。目前有關CPs在動物體內的毒代動力學研究已取得了一些進展，以大鼠為模式動物，系統揭示了SCCPs的半衰期、組織分布和消除動力學。另外還有研究闡述了CPs在兩棲和爬行動物以及鳥類體內的組織分布特征，探索了SCCPs在植物中的吸收途徑、雙向遷移和代謝過程以及在微生物中的降解過程。借助毒代動力學研究能夠掌握CPs在生物體內的組織分布和消除規律，還能夠在此基礎上比較CPs及其代謝產物對生物體的毒性。目前CPs在生物體內的代謝途徑和中間代謝產物還不清楚，尚沒有CPs毒代動力學的綜述性文章。本文系統地總結了CPs在動物體內的吸收、分布、代謝以及排泄規律，歸納了CPs在植物中的代謝轉化和經微生物的代謝降解途徑，并對未來的研究重點進行了展望。

1 CPs在生物體內的吸收與分布（Absorption and distribution of CPs in organisms）

CPs進入生物體的途徑主要有2類，一為從環境介質中經呼吸道吸入或隨皮膚接觸吸收，二為通過攝食經胃腸道吸收，目前，CPs已在多種生物中被檢測到[2,14-16]。一旦被吸收，CPs在生物體中經血液被分配到不同器官，從而實現在生物體內的積累，而且CPs在不同器官的分布水平呈現顯著差異。已經開展的研究工作評價了水生生物對CPs的生物富集和生物放大能力，研究了CPs在兩棲、爬行動物和鳥類體內的組織特異性分布特征。近期，在兩棲、爬行動物和鳥類，甚至人體內發現了CPs的母體轉移途徑，還深入探索了碳鏈長度、氯化度對母體轉移的影響。

1.1 水生生物

CPs普遍存在于水生生態系統中，在環境水體中SCCPs的濃度范圍為15～4 000 ng·L-1[17-21]，MCCPs的濃度范圍為40～3 870 ng·L-1[17]。CPs能夠從水生生態系統中轉移并富集于水生生物體內，甚至可能在食物網中沿營養級放大。其生物富集和生物放大作用分別可以用生物富集因子（BAF）和營養級放大因子（TMF）來衡量。Castro等[22]基于實驗室生物富集和生物累積實驗研究了大型水蚤（Daphniamagna）對SCCPs、MCCPs和LCCPs的生物積累潛力。結果表明，CPs在大型水蚤中log BAF在6.5～7.0之間，隨著碳鏈長度或氯化度的增加而增加，這表明CPs在大型水蚤中具有很強的生物富集性。水生生物對CPs的生物富集能力在不同物種中表現出顯著差異。Houde等[23]測得安大略湖的湖紅點鮭（lake trout）對SCCPs和MCCPs的log BAF分別為4.1～7.0和6.3～6.8，表現出生物富集性。值得注意的是，該數據計算基于Gobas的食物網模型，而該模型可能傾向于高估CPs的水平[24]。Ma等[8]測得遼東灣無脊椎動物和魚類對SCCPs的log BAF在4.5～5.6之間。其中，魚類的log BAF為4.7～5.6，低于安大略湖的數值。浮游動物（zooplankton）的log BAF為4.5，顯示出相對較低的生物富集性，而一些雙殼類底棲生物則較高，如短頸蛤（short necked clam）、扇貝（Chinese scallop）和文蛤（Mactraquadrangularis）的log BAF分別為5.5、5.1和5.2。這可能是由于底棲生物生活在靠近沉積物的水中，其CPs濃度相對較高。Zeng等[3]測得北京某污水處理廠出水口魚類對SCCPs的log BAF在4.7～5.4之間，表明具有一定的生物富集能力。BAF隨SCCPs氯化度的增加而顯著增加，但與碳鏈長度之間沒有顯著的線性關系（P>0.05）。

CPs的生物富集潛能與其辛醇-水分配系數（logKow）密切相關，但在不同種類的生物體中表現出的趨勢卻不盡相同。Sun等[25]在電子垃圾污染的淡水中采集的鯪魚（small mud carp）、鯽魚（crucian carp）、黑魚（snakehead）和鯰魚（catfish）、對蝦（oriental river prawns）和中華絨螯蟹（Chinese mitten crabs）對SCCPs的log BAF在2.46～3.49之間。對于雜食性魚類（鯪魚和鯽魚），SCCPs的log BAF隨著logKow的增加而增加；對于肉食性魚類（黑魚和鯰魚），log BAF與logKow之間沒有相關性。對于底棲甲殼動物（對蝦和中華絨螯蟹），log BAF卻隨著logKow的增加而減小。這表明不同水生生物由于生活習性不同，富集SCCPs的途徑除了水體，還包括了食物、沉積物或其他途徑。因此，該研究認為BAF不能作為后4個物種通過水體對SCCPs生物富集的良好指標。然而，Huang等[21]發現底棲貝殼動物牡蠣（oysters）的log BAF隨著logKow的增加而顯著增加。綜合分析，吸收途徑對水生生物富集SCCPs的重要性仍需要更深入的研究。

TMF>1表明污染物在食物網中具有生物放大的潛力，反之為營養級稀釋。由于CPs包含了不同碳鏈長度和氯含量的同族體，有關CPs的TMF的研究結果差異較大。在遼東灣“浮游動物-蝦-魚”食物網中SCCPs的TMF為2.38[8]；中國北方高碑店湖水生食物鏈中SCCPs的TMF為1.60[3]。然而，在加拿大安大略湖“無脊椎動物-飼料魚-湖紅點鮭”食物網中SCCPs和MCCPs的TMF分別為0.47～1.50和0.06～0.36，美國密歇根湖食物網中SCCPs的TMF為0.41～2.40，其中SCCPs（Cl8～9）的TMF>1，表明高氯含量的SCCPs容易在水生食物網中沿營養級生物放大[23]；Sun等[25]研究了SCCPs在受電子垃圾污染的淡水食物網“大閘蟹-對蝦-鯰魚-蛇”中的污染特征，發現SCCPs在該水生食物網中TMF為0.17，表現為營養稀釋效應。SCCPs在水生環境中沿營養級傳遞的過程受許多因素的影響，如食物鏈的結構、SCCPs的污染水平和同組體分布特征、生物的吸收和代謝速率、環境微生物轉化、甚至是水溫、溶解有機物、懸浮顆粒等環境參數都可能是造成這種差異的原因。

1.2 兩棲和爬行動物

兩棲和爬行動物是生態系統的重要組成部分，但目前國內外其生物富集和生物放大作用數據比較有限。在持久性污染物發生生物富集和生物放大效應的研究中，蛙類和蛇類在食物網中通常處于高營養級位置，因此是需要優先考慮的生物。此外，蛙類和蛇類比較常見并且易于捕捉，為比較理想的研究生物。Liu等[2]報道了華南某電子垃圾回收站食物網“昆蟲-兩棲動物”對SCCPs和MCCPs的TMF分別為2.08和2.45，存在顯著的生物放大作用。生物放大因子（BMF）與TMF類似，BMF>1表明污染物在食物鏈中具有生物放大的潛力，Guan等[26]測得華南某電子垃圾污染池塘“魚-水蛇”食物鏈對SCCPs和MCCPs的BMF分別為2.9和2.95，并且與氯化度呈顯著正相關，具有生物放大的能力。Du等[27]測得超短鏈氯化石蠟（vSCCPs, C6～9）、SCCPs、MCCPs和LCCPs在長江三角洲“蛙-蛇”食物鏈的BMFs分別為2.2、1.9、1.8和1.7，表現為不同程度的生物放大作用。

在短尾腹蛇（Gloydiusbrevicaudus）和紅點錦蛇（Elapherufodorsata）中，vSCCPs和SCCPs的組織特異性貢獻模式相似，均優先分布于蛇肝，而脂肪是MCCPs和LCCPs的重要儲存部位[27]。CPs主要表現出脂溶性分布規律，即主要積累于動物體的脂肪中。SCCPs、MCCPs和LCCPs在黑斑蛙（Pelophylaxnigromaculatus）體內的組織特異性分布存在性別差異，主要表現在雄蛙肌肉組織中3種CPs的濃度是雌蛙的3.3倍～7.6倍[28]。Du等[28]提出了CPs的母體轉移途徑，即雌蛙在產卵過程中將污染物轉移到卵中從而降低母體肌肉中CPs濃度，并發現母體轉移與化學物質的親脂性有關。卵殼對早期生命具有一定保護作用，孵化前胚胎主要依靠自身卵黃囊來維持生命，與環境既不發生能量交換也不發生物質交換，這種方式能夠阻止環境污染物進入卵中，然而，母體轉移途徑打破了該壁壘，大大加劇了環境污染物對生命早期的健康風險。Guan等[26]進一步評估了SCCPs和MCCPs在水蛇體內的母體轉移潛力，發現由于卵中的脂肪含量比母體中高，CPs傾向于在卵中積累，盡管CPs對母體肌肉中脂類的親和力更高。

1.3 哺乳動物

在Zeng等[29]的研究調查中，近10年來江豚和海豚樣品中SCCPs和MCCPs濃度在兩性間無顯著差異。這與在兩棲和爬行動物中發現的CPs在生物體內的分布存在性別差異現象不同[28]，所以關于性別差異是否具有普遍性仍有待更進一步的研究。然而，與兩棲和爬行動物的母體轉移類似，CPs在人體中存在通過胎盤的母嬰轉移途徑，以及哺乳動物特有的通過母乳的母嬰轉移途徑[28,30-33]。雖然胎盤可以過濾掉母體中的一些外源物質，對胎兒起著屏障的作用[34]，但還是有很多污染物能夠穿過胎盤屏障，對胎兒健康具有潛在風險。Aamir等[30]研究了SCCPs和MCCPs通過胎盤的母嬰轉移，發現低氯含量和較短鏈的CPs通過胎盤轉移的能力更強。MCCPs的胎盤與母體濃度比值顯著高于SCCPs，表明MCCPs更容易保留在胎盤組織中。碳鏈長度為10～14的CPs在臍帶血和母體中的濃度比值相似，碳鏈長度>15的CPs，該比值隨著碳鏈長度的增長而降低。這可能是由于較長鏈同系物基團與胎盤蛋白具有更大的結合親和力。同時，主動轉運也可能影響胎盤運輸，而主動轉運與轉運蛋白關系密切[35]。這表明了CPs與蛋白結合的親和力在很大程度上決定了CPs在母親和胎兒之間的分布模式。但在另一項研究中發現SCCPs或MCCPs穿過胎盤的比率隨著碳鏈長度的增加而增加[31]。此外，關于CPs氯化度對胎盤轉移影響的研究中，Aamir等[30]發現低氯化度的CPs通過胎盤轉移的能力更強，而Qiao等[31]發現CPs通過胎盤轉移的能力似乎隨著氯化度的增加而增加，這可能是由于CPs的同組體眾多，而以人群為研究對象個體差異較大導致的。所以對于CPs碳鏈長度和氯含量對胎盤轉移的影響可能需要進一步借助動物實驗獲得確切的結論。在Zhang等[36]的綜述中，歸納了包括CPs在內的多種持久性鹵代有機污染物（HOP）經胎盤轉移效率的影響因素以及可能的轉移機制。在進一步的研究中，Aamir團隊比較了母乳轉移與胎盤轉移對人類胎兒的影響，結果顯示，SCCPs或MCCPs在母乳中的濃度遠高于臍帶或胎盤的濃度，這表明產后的母乳暴露具有潛在健康風險。但是，還應該注意產前暴露正處于胚胎發育早期，其健康風險不容忽視[33]。

CPs在嚙齒類動物體內表現出快吸收、在脂肪滯留的特點。大鼠經口單次暴露SCCPs后，其吸收和分布半衰期分別為1.0 d和1.7 d，血藥濃度峰值在第2.8天出現[37]。Darnerud等[38]和Biessmann等[39]通過同位素標記法探究了CPs在C57B1小鼠體內的分布，結果表明C12-CPs和C16-CPs在12 h內易分布在細胞增殖旺盛、代謝能力較強的組織（如腸粘膜、骨髓、胸腺和唾液腺等）；C12-CPs在12 d后主要在肝臟和白色脂肪組織分布，在30 d后能夠到達中樞神經系統。由于中樞神經系統還包括了具有抑制劑和鎮靜劑作用的物質，其損傷不僅會抑制運動能力，還表現在直腸溫度的調節[40]?？傊?，該研究中SCCPs到達中樞神經系統的現象應當予以重視[41]。CPs在嚙齒類動物中同樣表現出易在脂肪中滯留的特點。這可能是由于CPs具有較強的親脂性。SCCPs、MCCPs和LCCPs的logKow分別為4.48～8.69、6.83～8.96和8.70～12.70，而當化合物的logKow>5時，其親脂性較強。

1.4 鳥類

C16-CPs在日本鵪鶉體內的分布與C57B1小鼠有類似的規律，在飼喂4 h后，C16-CPs主要分布于肝、腸、膽、蛋黃、腎、卵巢、血液、垂體和視網膜中；1 d后，只有血液中的含量顯著下降；12 d后，僅分布于尾咽腺、白色脂肪、肝臟和蛋黃中[39]。Uebersch?r等[42]研究了母雞體內SCCPs（60% Cl）的組織分布特征。飼喂SCCPs后，母雞吸收的SCCPs先到達肝臟，后其中的大部分被轉移到蛋黃中。SCCPs在各組織中的含量與喂食量成正比，只有在膽汁中的含量有一個極低的飽和值。經100 mg·kg-1SCCPs喂食8周后，SCCPs在母雞的糞便、蛋黃和腹部脂肪組織中含量最高；少量存在于肌肉、蛋清和膽汁中。SCCPs在肉雞體內也發現了類似的分布[43]?？傊?，CPs在鳥類體內的分布同樣表現出脂溶性規律。Mézière等[44]研究了母雞飼喂添加了200 ng·g-1SCCPs、MCCPs或LCCPs的飼料后，母體向雞蛋轉移CPs的規律。結果表明，高親脂性CPs更傾向于在雞蛋中累積，CPs的親脂性隨著碳鏈長度和氯化度的增加而增加，但當高氯化度LCCPs的分子量>1 000 g·mol-1時，盡管其親脂性仍然增加，但不太容易通過腸道屏障被吸收進而轉移到雞蛋中，而是通過糞便直接排泄。在自然實驗環境下，由于雞對不同碳鏈長度的CPs的攝入量是不確定的，不可能準確計算吸收、代謝和排泄速率，但這一研究有助于評估家禽由CPs暴露引起的食品安全風險。Huang等[45]研究了SCCPs、MCCPs和LCCPs對散養在電子廢物回收區的母雞的吸收影響。結果表明，小腸是吸收CPs的主要部位，但不同碳鏈長度和氯化度的CPs對小腸吸收沒有產生顯著影響。這可能是由于較長碳鏈和較高氯化度的CPs的疏水性增加，部分抵消了其分子尺寸的增加所造成的不利影響。母雞通過產蛋轉移CPs的規律與Mézière等[44]的研究結果類似，疏水性強的CPs更傾向于富集到雞蛋中。此外，CPs通過母雞母體轉移途徑的親脂性相關性研究結果，對兩棲動物具有參考意義。

1.5 植物

植物作為生態系統的生產者，與有機污染物的交互作用是其環境過程和歸趨研究的一個重要領域。但目前僅以大豆和南瓜幼苗為受試生物，研究了CPs被吸收、遷移和富集的規律[46]。幼苗可以通過根和葉分別從土壤溶液和空氣中吸收SCCPs，能將富集在體內的SCCPs通過植物揮發作用經葉片釋放到大氣中，蒸氣壓和溶解度越高則越容易揮發。SCCPs在大豆幼苗中的遷移為雙向遷移過程，表現為根部從水溶液中吸收SCCPs向上遷移到葉，以及葉吸收大氣中的SCCPs向下遷移到根部。遷移受碳鏈長度和氯化度的影響，鏈長較短、氯化度較低的SCCPs更容易向上遷移，在葉中富集；反之，則更容易在根部富集。其中，氯化度的影響強于碳原子數。此外，SCCPs在南瓜幼苗中也存在類似的規律，且遷移能力比大豆更強[47]。

2 CPs在生物體內的代謝與排泄（Metabolism and excretion of CPs in organisms）

外源性化合物在生物體內的消除過程通常包括代謝和排泄2種形式，代謝是指外源性化合物在酶的生物轉化下，化學結構發生改變；排泄是外源性化合物經腸道隨糞便或經腎臟隨尿液排出體外的過程。

2.1 在動物體內的代謝與排泄過程

2.1.1 消除途徑

已有研究表明，CPs在動物內的消除途徑主要有2種：一是通過β-氧化途徑被代謝為CO2，二為CPs及其Ⅱ相代謝物經糞尿排泄。不同氯化度C12-CPs的代謝方式不同，在12 h內，C12-CPs（68.5% Cl）在小鼠體內主要的代謝方式是糞便，C12-CPs（55.9% Cl）主要的代謝方式是尿液和代謝為CO2，C12-CPs（17.4% Cl）主要通過呼吸系統代謝為CO2[38]。這一結果與C16-CPs的消除規律一致，表明CPs的氯化度與代謝為CO2的程度成反比。高氯化度的CPs主要通過糞便排出，通過尿液和呼氣排出的比例極低，這可能是由于其低水溶性和低蒸氣壓所導致的[39]。在Uebersch?r等[42]的研究中，停止喂食含SCCPs（60% Cl）的飼料6周后，約有1%的SCCPs留在體內，約1.5%的SCCPs儲存在蛋黃中，約30%的SCCPs隨尿液和糞便排出體外。但未解釋其余67.5% SCCPs的去向，推測代謝為CO2或Ⅱ相代謝物通過糞尿排泄。在Geng等[37]的研究中，給藥后的28 d里，大鼠中約27.9%和3.5% SCCPs（56.5% Cl）分別通過糞便和尿液排出體外，該結果與Uebersch?r等[42]的結論相符。在Dong等[48]的基于生理藥代動力學（PBPK）模型的研究中，給藥后2周里，大鼠中有78%～95%、84%～99%和87%～98%的SCCPs（55.5% Cl）、MCCPs（52.0% Cl）和LCCPs（49% Cl）及其代謝物通過糞便排泄。該結果通過模型計算，間接證明了通過代謝為Ⅱ相代謝物經糞便排泄屬于Uebersch?r等[42]的研究中的空白途徑。肝臟是主要的代謝器官，其代謝能力隨著CPs碳鏈長度和氯化度的增加而下降。這可能是由于更長碳鏈和更高氯化度的CPs對空間的需求更大，不利于共價加合物的形成，表現為阻礙它們與代謝酶的相互作用而形成代謝差異[45]。這與Dong等[48]經模型計算的結果相符[48]，SCCPs、MCCPs和LCCPs在大鼠肝微粒體中的代謝速率分別為1.31×10-6、2.54×10-6和3.55×10-6h-1，在人體中分別為3.00×10-6、4.47×10-6和5.56×10-6h-1。綜上對較高氯化度CPs的研究符合C12-CPs和C16-CPs的代謝規律，然而，現有的研究并未對低氯化度的CPs進行探討。

CPs的半衰期在不同生物體內差異顯著，但具有慢消除的共性。如在大鼠的血液中，SCCPs的消除半衰期為6.6 d[37]；在虹鱒魚中SCCPs的半衰期為7～37 d，C14-CPs的半衰期為29～53 d，與Kow、碳鏈長度和氯含量呈正相關[49]；在大型水蚤中SCCPs、MCCPs和LCCPs的半衰期分別為10、2和7 h[22]。另外，Dong等[48]基于大鼠對CPs的暴露數據和深圳某地區人體CPs暴露數據，建立了SCCPs、MCCPs和LCCPs在大鼠和人體內的PBPK模型，驗證了膽汁排泄為影響半衰期的重要過程。膽汁排泄是指肝臟中的外源性化合物或其代謝物與膽汁一起分泌至腸道，再隨糞便排出體外的過程。在Darnerud等[38]對小鼠的研究中發現CPs經歷膽汁排泄的可能性，后來Uebersch?r等[42]在母雞體內也發現類似可能性[38,42]。Dong等[48]對此進行了進一步的探究，發現分子量>325 g·mol-1的化合物可以通過膽汁排泄。敏感性分析和模型預測表明，CPs大部分被轉移到肝臟和脂肪，CPs在肝臟中對新陳代謝具有抵抗力，在胃腸道中也會經歷緩慢的生物轉化，因此代謝抗性化合物主要通過膽汁排泄進入糞便而排到體外。膽汁排泄是影響生物體內CPs組織水平和半衰期的重要過程，研究發現，較長鏈的氯化石蠟（MCCPs和LCCPs）更容易通過膽汁排出。CPs在人體膽汁中的排泄率比大鼠低約2個數量級，導致CPs在人體半衰期較長。經計算，SCCPs、MCCPs和LCCPs在大鼠體內半衰期分別為6.2、5.4和4.5 d，在人體內的半衰期分別為5.1、1.2和0.6 a。毒代動力學結果顯示，在暴露水平相似的情況下MCCPs和LCCPs在血液、肝臟和脂肪中的負荷為SCCPs的10%～20%。?hlman等[50]基于同位素標記，研究了C16-CPs（65% Cl）在大鼠膽汁中的代謝。14C16-CPs在大鼠體內有廣泛的代謝，膽汁中未改變的14C16-CPs<3%。并且在大鼠膽汁中檢測到了N-乙酰半胱氨酸（巰基尿酸）和谷胱甘肽與14C16-CPs的共軛產物，這說明14C16-CPs可能經歷了巰基尿酸途徑和谷胱甘肽共軛途徑。

2.1.2 代謝途徑及其代謝產物

污染物作為外源化合物進入動物體內，在一系列相關的非特異性酶作用下進行Ⅰ相和Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝通常是在細胞色素P450酶、過氧化物酶等代謝酶的作用下發生氧化和水解反應，使污染物生成分子量更低（如脫鹵作用、裂解作用）或極性更強的物質（如羥基化作用等）。經過Ⅰ相代謝生成的帶有羥基、羧基等極性基團的產物，作為底物在Ⅱ相代謝酶的作用下，進一步與硫酸鹽、糖苷和谷胱甘肽等內源性化合物發生結合，即Ⅱ相代謝。大多數情況下，Ⅱ相代謝得到的結合產物與母體化合物相比，毒性更低，極性更強，易于排出體外。但在少數特殊情況下，一些中間或最終產物毒性反而增強，這被稱為外源化合物的激活。

目前，CPs經代謝轉化為最終產物CO2的具體途徑研究還未有報道。借鑒于一般氯代脂肪烴的生物轉化過程：烷烴水解為醇，醇氧化為酸/醛，再分解為CO2和H2O。Darnerud[51]研究了14C12-CPs在C57Bl小鼠體內代謝為14CO2的過程中起調控作用的酶，發現抑制細胞色素P450酶活性會顯著降低CPs向14CO2轉化的速率，而加入細胞色素P450酶后能夠促進14CO2的形成，表明CPs在大鼠體內的代謝是由細胞色素P450酶介導的。其中，高氯化度的C12-CPs更多地依賴細胞色素P450酶代謝為14CO2，但尚未對C12-CPs的代謝過程和轉化機制進行研究。Wang等[52]采用密度泛函理論，以1-氯代癸烷為目標化合物，探討了細胞色素P450酶對SCCPs的代謝機制和代謝物毒性。結果表明，1-氯癸烷易被細胞色素P450酶代謝，在人體內的速率常數高達42.3 s-1。1-氯代癸烷在Ⅰ相代謝中不太可能發生脫氯，羥基化是其主要的代謝途徑，特別是1-氯代癸烷的中間碳原子最容易被羥基化。毒性評估表明，1-氯代癸烷通過代謝激活，它的2種中間代謝產物（10-氯癸烷-5-醇和1-氯癸烷醇）表現出更高的生物累積性、致癌性以及對心血管系統的毒性。He等[53]研究了人肝組織對CPs的體外生物轉化作用，并基于高分辨質譜測定了CPs及其代謝產物的濃度，推測潛在代謝產物為vSCCPs、醇（OH-CPs）、酮（CO-CPs）和羧酸（COOH-CPs）。人肝組織中的細胞色素P450是轉化CPs最有效的酶系。與細胞色素P450共同作用2 h后，SCCPs、MCCPs和LCCPs含量分別比對照組下降了85%、98%和73%。C—C鍵的斷裂是CPs的一種相關代謝途徑，CO-CPs是重要代謝產物，而OH-CPs和COOH-CPs是CPs代謝的中間體。綜上，CPs在動物體內可能的代謝途徑如圖1所示。

2.2 在植物中的代謝過程

由于植物和動物肝臟具有互補的脫氧核糖核酸序列和相似的酶體系，對外源化合物也具有相似的代謝作用，因而植物有“綠色肝臟”之稱。外源化合物在植物體內的代謝過程一般包括Ⅰ相、Ⅱ相和Ⅲ相代謝。Ⅰ相和Ⅱ相代謝與動物類似，Ⅲ相反應是指其代謝產物被細胞壁固定或者液泡隔離的過程。Chen等[54]研究了懸浮水稻細胞對SCCPs和MCCPs的代謝過程。結果顯示懸浮水稻細胞對SCCPs和MCCPs的代謝率分別為79.53%和40.70%，可鑒別代謝產物分別為45種和25種，包括Ⅰ相代謝產物（脫氯/加氫-（多）羥化、脫HCl-（多）羥化）和Ⅱ相代謝產物（硫酸化、糖基化），總結了CPs在植物體內可能的代謝產物與反應途徑，如圖2所示。

Li等[47]進一步基于電子捕獲負化學源-質譜法（ECNI-MS）檢測到1,2,5,5,6,9,10-七氯癸烷在南瓜幼苗中的脫氯和氯重排轉化產物，包括C10H17Cl5、C10H16Cl6和C10H15Cl7，由于低氯取代的化合物在ECNI源下響應較弱，進一步脫氯產物（Cl<5）無法檢測。該研究提出在以南瓜為受試植物的暴露系統中，同時存在2種SCCPs的轉化過程，除了在植物體內的直接轉化，還存在空氣中的間接轉化，即部分易揮發的SCCPs母體及其轉化產物釋放到體外的空氣中，在植物釋放的揮發性有機物（VOCs）和空氣中的·OH的誘導作用下發生轉化[55]。Li等[55]進一步比較了南瓜和大豆幼苗對SCCPs的代謝產物和轉化時間變化趨勢。兩者中不同母體的轉化產物相似，除了脫氯和氯重排產物，在南瓜和大豆幼苗中還發現了SCCPs的碳鍵斷裂產物。母體化合物中所含碳原子數分別為10、11和13，然而卻在暴露體系中檢測到了碳原子數為12的代謝產物。南瓜幼苗不同組織中代謝產物的總量隨時間先增加后減少。葉、莖和根部代謝產物最高值分別出現在第4天、第6天和第10天。暴露前4天，代謝產物富集于根部，其次為葉，莖中最低。暴露第6天和第10天，轉化產物分布量分別為根>莖>葉和莖>根>葉。SCCPs暴露10天后在大豆幼苗中的轉化產物在組織中的分布與南瓜幼苗類似，但代謝產物是南瓜幼苗中的3.9倍。所以雖然大豆幼苗對SCCPs的遷移能力比南瓜幼苗低，但生物轉化能力大于南瓜幼苗。

圖1 氯化石蠟（CPs）在動物體內可能代謝產物和反應途徑注：SCCPs表示短鏈氯化石蠟，MCCPs表示中鏈氯化石蠟，LCCPs表示長鏈氯化石蠟，vSCCPs表示超短鏈氯化石蠟；紅色框內為SCCPs的羥基化反應。Fig. 1 Reaction pathway and possible metabolites of chlorinated paraffins （CPs） in animalsNote: SCCPs means short-chain chlorinated paraffins, MCCPs means medium-chain chlorinated paraffins, LCCPs means long-chain chlorinated paraffins, and vSCCPs means very short-chain chlorinated paraffins; the hydroxylation of SCCPs was highlighted in the red box.

圖2 CPs在植物體內可能的代謝產物與反應途徑Fig. 2 Reaction pathways and possible metabolites of CPs in plants

2.3 在微生物中的降解

CPs可以在水、土壤和沉積物中通過微生物發生降解，目前已有研究探討了鞘氨醇單胞菌對SCCPs的生物轉化作用。但尚缺少關于MCCPs在各介質中經微生物降解的研究。Heeb等[56]研究了鹵代烷烴脫氫酶LinA2催化SCCPs的生物轉化作用，發現LinA2可以催化SCCPs發生HCl消除（E2）反應，形成氯化烯烴（COs），LinA2對SCCPs的轉化與其氯取代度有關，較低氯化度的同系物不易被LinA2轉化，易在生物體內累積，而較高氯化度的同系物易被轉化。但由于SCCPs是混合物，其中既包含容易被LinA2轉化的同系物，也包含不易轉化的同系物，難以確定代謝中間產物。Knobloch等[57]使用鹵代烷脫鹵酶LinB催化C13-CPs混合物，包含氯代十三烷、氯代十三烯烴和二烯烴。結果發現，LinB可以催化C13-CPs混合物發生脫鹵羥基化（SN2）反應，形成羥基化產物。但并不影響烷烴、單烯烴和雙烯烴的比例，說明LinB不催化E2反應，CPs在微生物體內可能的代謝產物如圖3所示。在進一步的研究中，Knobloch等[58-59]采用一級雙峰動力學模型模擬了C11-CPs、C12-CPs和C13-CPs以及C11-COs、C12-COs和C13-COs的脫氯動力學，結果表明，LinB優先代謝較低碳鏈長度、低氯化度的物質，較高碳鏈長度、高氯化度的物質的轉化速度較慢，在該體系中更持久。因此，基于微生物對CPs的代謝來看，禁止使用SCCPs并建議使用長鏈的CPs，可能會帶來CPs更持久的環境存在。

圖3 CPs經微生物轉化的潛在反應途徑Fig. 3 Potential reaction pathway of microbial transformation of CPs

3 結論與展望（Conclusion and prospect）

毒代動力學是污染物健康風險評估的重要內容，CPs賦存于包括水體、土壤、空氣和生物體等在內的許多介質中，通過皮膚、呼吸道和胃腸道被生物體吸收。其中，CPs在水生和陸生食物鏈中能夠沿營養級放大，具有潛在的危害，應當予以重視。CPs進入生物體后經血液分配到不同器官，特異性分布于不同組織，在組織分布特征方面，CPs主要表現出脂溶性化合物分布規律，即主要積累于動物體的脂肪中；在分布速率方面，表現出吸收快、消除慢的特點。近期，CPs經母體轉移的特征引起了廣泛的關注。在兩棲、爬行和鳥類動物中，具有高親脂性的CPs更傾向于在卵中累積。在人體中，CPs的母嬰轉移受到其碳鏈長度和氯化度的影響。生物體對CPs也表現出一定的消除作用，但其代謝過程尚不清楚。目前僅以同位素標記的方式通過監測SCCPs的代謝終產物CO2研究了SCCPs在動物中的代謝轉化；從理論計算方面推測某個SCCPs單體在體內可能的代謝途徑；或者基于高分辨質譜測定了CPs的Ⅰ相代謝產物。研究發現CPs在動物體內的代謝途徑主要由細胞色素P450介導，但CPs代謝為易排泄的Ⅱ相代謝產物和呼吸系統的最終產物CO2的途徑尚不清楚，CPs在動物體內代謝的中間產物和代謝途徑尚需進一步深入研究。SCCPs在植物中的代謝途徑為脫氯、氯重排以及碳碳鍵斷裂。SCCPs經微生物降解主要是發生了HCl消除和脫鹵羥基化反應?？傊?，國內外有關CPs的毒代動力學研究已取得一些進展，但仍有一些問題需要進一步深入研究。

首先，隨著CPs在不同環境基質甚至人體中的檢出[60-63]，研究人員積極開展了CPs的風險評價工作，但主要集中在SCCPs的研究上?？紤]到SCCPs的毒性效應和環境持久性，聯合國環境署在SCCPs風險管理評估報告中，推薦將MCCPs作為SCCPs的代替物，但二者高度相似的化學結構、理化性質與毒理學性質，目前還沒有足夠證據表明MCCPs是SCCPs的安全替代品，其可行性仍有待進一步評估。研究人員提出氯含量超過46%的MCCPs同系物應視為持久性物質[64]，近年來有關食品中MCCPs含量高于SCCPs的報道，更對其可行性提出了挑戰，因此對MCCPs的毒代動力學和健康風險進行系統評估是毒理學領域未來的研究重點。

其次，目前對CPs在動植物以及微生物中的代謝研究較少，同時由于CPs是一類混合物，同族體眾多，受技術手段和檢測工具的限制，使得CPs在生物體中的代謝途徑和代謝產物尚不清晰。針對動物體內的代謝過程，研究仍停留在檢測Ⅰ相代謝產物的階段，Ⅱ相代謝產物的研究尚屬空白。更匱乏的是，CPs代謝轉化為CO2的研究，除了其中起調控作用的細胞色素P450酶，沒有對具體途徑進行研究。在植物體內的代謝過程中，可知現代的研究技術對其代謝途徑的發現起著至關重要的作用。因此，在未來的研究中，結合先進的分析技術，全面探究CPs的代謝過程是可能實現的。

再次，CPs作為環境新污染物，具有低水平長期暴露的特點。通過胎盤的產前暴露正處于胚胎的發育早期，通過母乳的產后暴露則具有更高的暴露水平，對早期生命產生不利影響。然而，CPs的碳鏈長度和氯化度對人體中母嬰轉移途徑的影響仍沒有普遍結論，因此迫切需要對CPs的影響規律進行進一步的研究和確認。另外，CPs在黑斑蛙體內的性別差異性分布特征是否意味著CPs的毒性效應具有性別差異還未可知，仍有待進一步探索。