聽覺神經系統中的髓鞘相關病理和可塑性機制研究進展

張瑋洵 袁雅生

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科（上海 200031）

國家衛生健康委員會聽覺醫學重點實驗室（上海 200031）

髓鞘是高等脊椎動物中實現快速、精準神經信號傳遞的重要結構，是形成和維持神經元網絡之間快速而協調交流的關鍵組成部分。髓鞘的動態變化對于神經元系統網絡的精確調節異常重要。當髓鞘處于厚度變薄、板層破壞、與軸突分離及髓鞘空泡樣改變等病理狀態時，神經信號傳導速度下降甚至中斷，神經信號編碼的精準度也會受到很大影響。聽覺神經系統需要處理復雜多樣的聲音信息，這就需要極高的神經信號處理精度[1]。髓鞘對于聽覺神經功能的正常運行起到了重要作用，髓鞘的病變會導致聽覺功能的異常。本文主要圍繞聽覺神經系統髓鞘相關的病理及可塑性機制研究進展做一綜述。

1 聽覺神經系統中的髓鞘

聽覺神經系統中的髓鞘主要由不同類型的膠質細胞生成，即外周神經系統（Peripheral Nervous System,PNS）中的施旺細胞和中樞神經系統（Cen‐tral Nervous System,CNS）中的少突膠質細胞[2]。不同膠質細胞生成的髓鞘的蛋白質組成以及髓鞘發育受到的調控機制都不相同。髓鞘厚度、長度以及軸突覆蓋模式的動態改變都被認為可以影響遠處區域之間的脈沖傳導同步性，從而進行聽覺神經元網絡的微調。聽覺神經通路的的髓鞘化增強了聽覺神經系統內動作電位的傳導，保障了神經元之間快速準確的聯系，使得聽覺系統能精確的感知包括聲音時程、音高、強度在內的復雜的聲音信息[3]。髓鞘不僅對于正常的聲音傳輸至關重要，而且還參與更高階的聽覺功能例如聲源定位、語言識別等功能中去[4,5]。

2 聽覺疾病中的髓鞘相關病理機制

2.1 周圍聽覺神經系統中的髓鞘相關病理機制

諸多證據表明聽覺周圍神經系統的髓鞘組織易受到遺傳、藥物、環境等因素的損害，從而導致聽覺功能的改變。動物研究表明，在因缺鐵或者高膽紅素血癥而導致的聽力損失中，能觀察到耳蝸神經脫髓鞘和相關聽覺神經髓鞘異常[6,7]。吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre Syndrome,GBS）是由施旺細胞損傷引起的周圍神經病變，可以觀察到一部分GBS患者顯示出異常的聽覺腦干反應（Auditory Brain‐stem Response,ABR）。其閾值雖然逐漸恢復，但ABR波形顯示峰間潛伏期持續增加，提示永久性的髓鞘損傷[8]。Rossi和Tagoe等研究表明，當人體長時間暴露于噪音后，其耳蝸神經相關髓鞘會顯示出明顯的損傷[9]。Clarisse等研究發現，噪聲暴露后小鼠神經膠質細胞髓鞘形成有關的Qki基因失調，從而導致神經膠質細胞功能障礙，引起聽覺神經（Acoustic Nerve,AN）退化和聽力障礙異常[10]。而在遺傳性聽神經病患者家族的檢測中也同樣發現OPA1、MPZ、PMP22等一系列髓鞘形成相關基因的變異[11-13]。藥物方面鉑基化學治療劑(包括順鉑和卡鉑)可引起周圍神經系統髓鞘相關結構的損傷[14]。豚鼠順鉑2mg/kg劑量連續給藥后一周后，螺旋神經元周核細胞開始收縮，髓鞘也發生腫脹[15]。而在小鼠和豚鼠的老年化模型中，都可以觀察到聽覺周圍神經系統的髓鞘結構的松動和消散，并最終導致螺旋神經元（Spiral Ganglion Neurons,SGN）丟失。van Ruijven和Cohen等發現老年人周圍神經系統中髓鞘相關蛋白——髓鞘堿性蛋白（Myelin Basic Protein,MBP）表達量顯著降低以及MBP1耳蝸神經纖維的大量丟失，表明髓鞘變性可能在老年性耳聾模型SGN損失及隨后的聽力下降的進程中起關鍵作用[15,16]。不過也有研究表明，100dB SPL寬頻帶白噪聲暴露后可造成小鼠出現暫時性閾移(Tem‐porary Threshold Shift,TTS)，此種噪聲暴露下耳蝸聽神經髓鞘并未觀察到明顯的形態學改變[17]。

2.2 中樞聽覺神經系統髓鞘相關病理

多發性硬化（Multiple Sclerosis,MS）是一種以髓鞘局部破壞為特征的慢性自身免疫性疾病，其可在聽覺相關神經中樞區域發生。以在一項對于MS患者的研究中發現：雖然MS不會導致患者聽力閾值長期升高，但一部分患者會表現出聽覺信息時間處理的細微缺陷，同時產生ABR I–V峰潛伏期增加，而V峰幅度降低的病理現象，這些都提示了聽覺中樞神經回路損傷中的髓鞘相關機制[18,19]。Furst等研究發現MS患者處理雙耳聲音刺激方面有可能出現缺陷，可能是由于聲音定位傳導通路髓鞘的損傷導致[20]。

中樞神經系統發育障礙性疾病中常見聽覺言語幻覺的病理狀態，例如自閉癥譜系障礙（Autistic Spectrum Disorder,ASD）的個體對聲音和聽覺失真的超敏反應[21,22]。而ASD患者常與髓鞘相關基因的表達水平和表觀遺傳調控的異常有關[23,24]。在對于中樞聽覺處理障礙（Auditory Processing Disorder,APD)的患者的研究中發現，與聽覺處理相關的多個大腦區域顯示出髓鞘異常。在一項對APD兒童進行的彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging,DTI）研究發現，聽覺輻射中的平均擴散增加，而這些區域中的髓鞘損失可能會破壞丘腦-皮質溝通[25]。Kn?chel等通過對于患有聽覺言語幻覺(Auditory Verbal Hallucinations，AVH)的精神分裂癥患者的DTI和MRI研究發現，沿聽覺纖維束的髓鞘及連接性發生了變化，并顯示這些變化與AVH病史的持續時間有相關性[26]。

3 髓鞘可塑性相關機制研究

3.1 聽覺活動與聽覺神經系統髓鞘可塑性

與神經活動相關的髓鞘可塑性在例如聽覺、視覺等不同感覺系統中已有諸多報道。斷奶后兩周內社交剝奪的小鼠前額葉皮層中可以發現軸突髓鞘下降，并伴有認知和行為缺陷[27]。一項對于先天性感音神經性耳聾（Congenital Sensorineural Hearing Loss,CSNHL）患兒大腦皮質DTI圖像的研究表明，CSNHL兒童的聲輻射具有更高的軸向彌散值（Axial Diffusivity,AD）和徑向彌散值（Radial Diffusivity,RD）[28]。提示軸突成熟異常（例如軸突密度和口徑較低）以及異常髓鞘化（例如髓磷脂完整性降低）引起的病變。而在另一項對于成年聾人與正常人的的DTI影像對比研究中也發現了相似的結果[29]。

通過塞入耳塞構造傳導性聽力（Conduction Hearing Loss,CHL）損失模型，Sinclair等觀察到小鼠耳蝸聽覺神經纖維（Auditory Nerve Fibers,ANFs）的髓鞘結構減少，而在去除耳塞后1個月有關髓鞘和軸突的相關變化已完全恢復[30]。在老年大鼠模型中，de Villers等發現通過一定的聽覺訓練可以逆轉初級聽覺皮層中與年齡相關的部分髓鞘相關基因表達下降[31]。這些證據都表明了適當的聽覺活動刺激可以在聽覺神經系統髓鞘的維持和可塑性中起到關鍵作用[32]。

3.2 腦源性神經營養因子BDNF與聽覺神經系統髓鞘可塑性

神經營養蛋白腦源性神經營養因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor,BDNF）是神經營養蛋白家族的成員，是關鍵的促髓鞘分子[33]。相關研究發現BDNF KO基因敲除小鼠的海馬和皮質中髓鞘關鍵蛋白MBP的表達顯著降低[34]。Jang等對于小鼠聽覺腦干Held萼和斜方體內側核之間髓鞘及突觸功能的研究表明，少突膠質細胞通過BDNF影響谷氨酸囊泡易釋放池并參與到Held萼末端谷氨酸的釋放，從而表明少突膠質細胞在發育中的聽覺腦干區域通過BDNF信號傳導影響髓鞘及突觸傳遞的可塑性[35]。Waaijer等對于耳聾豚鼠模型進行4周的BDNF治療后，周圍聽覺神經系統發生施旺細胞的聚集，且發現了新生髓鞘的跡象[36]。在一項藥物誘導的豚鼠耳聾實驗中表明，BDNF治療對于減緩髓鞘退行性變化起到了積極作用。Manohar等則研究證明在嚴重噪音引起的傳入性退化后的中樞耳蝸核中，BDNF對于髓鞘可塑性和穩態起到了重要作用[37]。

3.3 ERK1/2信號通路與聽覺神經系統髓鞘可塑性

已經有一系列研究表明，細胞外信號調節激酶1和2（Extracellular Regulated Protein Kinases 1/2,ERK1/2）對于發育過程中的髓鞘形成至關重要。Erk1/2 dKO小鼠表現出明顯的髓鞘減少，并伴有髓磷脂基因mRNA和蛋白表達的下降，并持續到成年期[38]。在髓鞘損傷模型中，ERK1/2持續活化的小鼠比對照小鼠更快地開始髓鞘再生，且新生髓鞘厚度要更厚，這些都是再生的積極特征[39]。

Fattah等研究表明通過引起ERK上游通路Ras-MAPK下調，會導致小鼠模型的白質和髓鞘生成減少。對于Ras-MAPK信號通路下調兒童患者，其聽力表現較差，且在DTI成像中發現他們具有廣泛的白質連通性降低屬性[40]。而在成年人中，少突膠質細胞中ERK1/2的持續活化可改善髓鞘再生，而ERK1/2信號同樣對于維持髓磷脂至關重要[38,39]。在一項利用他莫昔芬誘導型轉基因小鼠模型的研究中，小鼠成熟的少突膠質細胞中活化ERK1/2的水平升高會導致聽覺神經系統髓鞘厚度增加，傳導速度加快。持續激活ERK1/2也可使先前存在的少突膠質細胞促進髓鞘再生[39]。

3.4 髓鞘相關抑制因子Nogo-A與聽覺神經系統髓鞘可塑性

髓鞘來源的抑制因子是中樞神經抑制調控的重要組成部分，髓鞘相關抑制因子Nogo-A蛋白通過與受體NgR結合，誘導生長錐塌陷，同時減少髓鞘節間的數量和長度，抑制髓鞘功能和髓鞘再生[41]。Nogo-A蛋白常見于中樞神經系統髓鞘的最內側和最外側的髓鞘膜中，相關研究發現在耳蝸螺旋神經節和神經纖維中含有大量Nogo-A蛋白[42]。Hutchin等發現Nogo-A相關蛋白可與內耳的GJB2基因產物發生相互作用，而GJB2基因突變在隱性遺傳性耳聾病因中占很大比例，提示了Nogo-A相關蛋白在聽力疾病病理過程中的可能作用[43]。

阻斷Nogo-A或其受體可以促進中樞神經系統損傷后的軸突萌發、髓鞘再生以及回路可塑性。研究表明通過沉默小鼠Nogo-A基因、中和小鼠Nogo-A抗體或者拮抗小鼠NgR1受體等抑制Nogo-A信號通路的方法可誘導損傷后的中樞神經系統軸突生長增強，促進髓鞘再生[44]。有研究表明在視覺系統中使用敲除NgR1后，視覺誘發電位（Visual Evoked Potential,VEP）的傳導潛伏期恢復能力增強，并且第三腦室神經源性區的少突膠質前體細胞募集增加，表明髓鞘修復增強。Thomas等研究發現與聽覺相關的LGI1蛋白能通過充當特定的NgR1配體來介導對于髓鞘相關抑制因子的內源性拮抗，從而誘導髓鞘再生[45]。

4 總結與展望

本文對于聽覺神經系統中髓鞘的病理及可塑性機制的研究進展進行了回顧及總結。大量文獻表明髓鞘相關病理改變是一系列聽覺神經疾病的重要發病機制及治療靶點。雖然對于聽覺神經通路髓鞘的相關研究還處于不成熟的階段，理論體系還不夠系統，但近些年來學術界對于髓鞘病理及可塑性機制研究的關注卻越來越高，在聽覺活動輸入、腦源性神經營養因子BDNF、ERK1/2信號通路、髓鞘相關抑制因子Nogo-A等不同方向進行了相關探索。然而我們同時也意識到這部分研究仍然存在一系列疑問：聽覺神經通路脫髓鞘的具體發生機制是什么？脫髓鞘機制對于高級聲音信號編碼有怎樣的影響？通過對于改變髓鞘是否能對于聽力水平損失產生恢復？對于這些問題的深入探索，有助于我們了解聽覺神經疾病的具體機制以及解決聽覺障礙治療中的相關難點。