太空飛行神經眼綜合征的生物力學因素研究進展

王曉飛 劉亭亭 樊瑜波*

1（生物力學與力生物學教育部重點實驗室，北京 100083）

2（北京市生物醫學工程高精尖創新中心，北京 100083）

3（北京航空航天大學生物與醫學工程學院，北京 100083）

引言

目前全球已有超過550 名宇航員參與過太空飛行［1］。太空飛行對人體的生理功能有著顯著的影響，持續的微重力環境可導致宇航員出現骨骼損失、肌肉退化、心血管系統功能降低和前庭功能障礙等癥狀。除了上述問題，近些年，人們發現宇航員長期太空飛行后普遍出現包括視盤水腫、視神經蛛網膜下腔增寬、眼球變平、脈絡膜褶皺、視神經屈曲等眼和視神經的結構以及相應的功能變化，且部分宇航員的視力受損是永久性的［2］。

美國航空航天局（National Aeronautics and Space Administration，NASA）針對國際空間站中連續飛行6 個月的7 名男性航天員的詳細眼科檢查發現，這7 名航天員均出現了各種類型的眼部結構改變；且這些癥狀均由太空飛行導致，而非起飛、重返大氣層和降落所致［2］。這些癥狀最初被定義為視覺損害顱壓綜合征（ vision impairment and intracranial pressure syndrome），之后于2017年重新定義為太空飛行相關神經眼綜合征（space flightassociated neuro-ocular syndrome；SANS）［3-4］。NASA針對1989年后執行過太空飛行任務的另外300 名航天員的調查問卷顯示，短期太空飛行（航天飛機任務，約2 周）導致視力下降的幾率較低（約23%），而長期太空飛行（空間站任務，約6 個月）的幾率則顯著增大（約48%）［2，5］。SANS 已在國際空間站的宇航員中顯現，在未來太空探索任務（包括火星任務）中會更加突出。近地軌道（空間站）長期駐留、深空探索、月球登陸和星際旅行等活動被NASA 分類為SANS 的中高風險危險因素［6］。因此，SANS 被認為是未來太空探索計劃中最為關鍵的健康科學問題之一［7］。SANS 的具體發病機理尚待闡明，目前學者們認為此與失重狀態下視神經蛛網膜下腔腦脊液 壓 （ optic nerve subarachnoid space cerebrospinal fluid pressure； ON-CSFP）升高導致的視乳頭生物力學環境變化有關。此外，針對SANS的相關研究技術和成果也可以服務于青光眼等其他眼病的診療創新［8］，因此SANS 成為目前眼生物力學中一個非?；钴S的研究方向［9-11］。

文中針對SANS 中眼部解剖結構的改變以及力學因素在其中的可能作用進行綜述，以期為SANS的發病機理研究、其防護措施的開發以及相應航天員遴選標準的建立提供參考。

1 SANS 中眼部的形態學改變

關于長期太空飛行航天員眼部組織的結構改變，公開發表的數據主要為NASA 資助的研究成果，其采用磁共振成像（magnetic resonance imaging；MRI）、光學斷層掃描（optical coherence tomography；OCT）和眼底檢查等手段來評估國際空間站中航天員飛行前后的眼部結構的變化。NASA 資助的研究結果表明，SANS 常見的癥狀包括視盤水腫、眼球后部扁平［12］、視神經蛛網膜下腔增寬［13］、脈絡膜褶皺［2］（見圖1）和視神經紐結等。在眼睛形態學改變的同時，微重力也可導致眼睛的功能學改變［14］，包括視覺電生理改變［15］和視覺追蹤能力下降［16］等，相關內容張晨晨等［14］已有詳細介紹，在此不再贅述。

圖1 航天員太空飛行前后眼部結構的改變（第一行為飛行前圖像，第二行為飛行后的圖像）。（a）航天員太空飛行前后拍攝的眼底照片，飛行后產生了視盤水腫現象［2］；（b）航天員太空飛行前后進行核磁共振成像，飛行后眼球后部變扁平［2］；（c）航天員太空飛行前后進行磁共振成像，飛行后蛛網膜下腔增寬［12］；（d）航天員太空飛行前后進行采用光學相干斷層掃描成像，飛行后產生了脈絡膜褶皺現象［2］Fig.1 The changes of eye structure of astronauts before and after space flight （Top panel are pre-flight images and the bottom panel are post-flight images）. （a） Fundus images show that optic disc edema after flight［2］；（b） Magnetic resonance imaging showed the posterior eyeball was flattened after space flight［2］； （c） Magnetic resonance images show that the subarachnoid space was widened after space flight［12］； （d） Optical coherence tomography images show that choroidal folds occurred after the flight［2］

研究表明，在長期太空飛行任務后，約40%的宇航員發生了眼球后部變平［17］，且部分航天員返回地面7年后仍不能恢復［18］，表明眼部結締組織已發生永久性的重塑。在長期任務中，60%的宇航員都發生了視神經鞘的擴張，20%的宇航員發生了視神經的扭折［17］；在短期任務中，兩者的幾率分別為42%和8%，但也有研究指出視神經的扭折不明顯［19］。Wahlin 等［20］對22 名宇航員進行了太空飛行前后的MRI 掃描成像，在圖像上繪制了代表視神經的中心線，通過中心線記錄視乳頭和視交叉末端的位移。研究顯示，太空飛行后出現視神經增長（0.80±0.74）mm、視乳頭上移（0.63±0.53）mm 和視交叉上移動（0.39±0.50）mm，視乳頭上移與SANS 的癥狀呈正相關，但視交叉上移與SANS 嚴重程度無關。太空飛行后宇航員的腦部也出現腦位置上移和中央勾變窄［21］、腦室體積增大［22，24］等現象，提示長期太空飛行的宇航員存在顱壓升高的情況。磁共振掃描結果［13，17］表明，大多數航天員眼睛的結構變化是對稱的，但也有雙眼的非對稱改變情況，可能為ON-CSFP 的非對稱升高所致［25］。

Patel 等［26］記錄了15 名執行過國際空間站長期飛行任務（約6 個月）航天員飛行前后的眼部OCT 圖像，使用Matlab 進行數據分析，手動標記Bruch 膜開口（Bruch's membrane opening；BMO）擬合橢圓作為測量的參考，按照一定的距離構建環形區域，測量視網膜總厚度和神經纖維層厚度。研究表明，長時間飛行任務后，視網膜總厚度和神經纖維層厚度都增加，但脈絡膜厚度沒有變化，同時此研究也發現Bruch 膜開口的位置與飛行前無顯著性差異。在上述采用MRI 和OCT 的研究中，飛行后的臨床影像采集是在航天員回到地面一定時間（6 ～57 d）后進行的［2，12］，此時太空飛行導致的眼部癥狀可能已經部分或者全部恢復，因此這些結果不能完全如實的反映航天員太空飛行期間眼睛真實結構改變的嚴重程度。NASA 于2013年在國際空間站安裝了OCT 設備（Spectralis， 海德堡，德國）并于2018年末進行了更新，以便于在太空中對宇航員進行評估。2020年公開發表的論文已經使用了OCT 在太空飛行之前、期間和之后對所有機組人員進行了OCT 徑向掃描（B 掃描）和環形掃描。對于徑向掃描，使用Matlab 手動標記BMO 擬合橢圓，從距離BMO 一定距離的環形區域計算視網膜厚度；對于環形掃描，手動定義脈絡膜和鞏膜之間的交界處并用于計算脈絡膜厚度；結果表明太空飛行中視網膜增加了27.6 μm，脈絡膜厚度增加了43 μm［27-28］，同時視乳頭部位的Bruch 膜開口最小盤沿寬度（minimum rim width）也顯著增加37.5 μm［28］。

2 SANS 的可能發病機理

SANS 的具體發病機理至今尚待闡明，這阻礙了有效防護措施的研發，也無法建立個體易感性評估指標以及相應航天員的遴選標準。目前猜測SANS 可能是由于人在失重環境下大量的液體向頭部及上半身集中，引起顱壓升高，繼而引發ONCSFP 升高，導致作用在視乳頭上的壓力梯度改變，從而引起視乳頭的解剖結構變化及相應的眼部癥狀發生，進一步影響視覺功能。在地面上，人每天有三分之二的時間處于直立狀態，從而適應了較低的24 h 平均顱壓和較大的顱壓日波動［29］。在太空中，當重力作用失去后，體液向頭部和上半身轉移，產生頭部和頸部靜脈淤血；而淤血則會引發腦脊液進入靜脈系統受阻和靜脈充血，導致顱壓升高［25］。同時體液的上移也可能會導致淋巴系統循環受到影響，從而造成SANS［30］。

先前的研究發現回到地面后宇航員的腦脊液壓較正常人高，對于4 名視盤水腫的宇航員分別在術后60、19、12、57 d 進行腰椎穿刺，發現腦脊液開放壓力分別為22、21、28、28.5 mmH2O［2］。同時針對航天員太空飛行前后的腦部和眼睛的臨床影像資料分析發現，眼睛和腦部結構變化特征與地面顱壓升高患者具有一定的相似度。目前尚未有太空飛行中航天員顱壓測量的數據。Lawley 等［31］利用拋物線飛行實現了真正失重狀態下的顱壓測量（通過受試者植入的Ommaya 囊進行測量），發現失重狀態下顱壓［（13±2）mmHg］，低于仰臥位顱壓［（15±2）mmHg］，但高于直立狀態顱壓［（4±1）mmHg］；提示如果長期處于微重力環境，24 h 平均顱壓高于地面情況。但此研究采用拋物線飛行，每次失重狀態僅能維持20 s，且飛機爬升過程的加速度可導致體液重新分配，與航天員長期太空飛行的狀態差別較大。除微重力外，其他的可能導致顱壓升高的因素包括：1）葉酸和維他命B12 相關的一碳單元轉移缺陷［32］；2）空間站中較高的二氧化碳濃度［33-34］；3）空間站飲食中較高的鈉含量［35］。但這些因素目前都缺乏充足的證據。需要指出的是，由于視神經蛛網膜下腔與顱內的聯通存在一定的阻力［36，38］，顱壓并不等于ON-CSFP，但兩者存在正相關性［39］。

3 SANS 中視乳頭的受力及變形規律

在SANS 中，視乳頭（圖2）是一個非常關鍵的部位，其在力作用下的變形是影響視覺功能的關鍵因素，如視乳頭部位篩板的變形會直接地（壓迫神經纖維）或間接地（影響血液微循環或類淋巴系統循環）導致視網膜神經節細胞的凋亡，從而造成視野缺損。因此，理解視乳頭部位的結構改變規律對于SANS 至關重要。目前針對SANS 中ON-CSFP 升高導致的視乳頭結構改變已有一些初步的仿真研究［9，40］和臨床影像評估［12，26］。

圖2 視乳頭結構示意圖及其在受力狀態下的變形方式（為了顯示效果，圖（e）和（f）中的變形為實際變形的5倍）。（a）人眼結構示意；（b）采用光學相干斷層掃描獲取的視乳頭截面圖；（c）篩板結構，視神經纖維從篩孔穿過；（d）視乳頭基線形態示意，眼壓和ON-CSFP 分別作用于視乳頭上；（e）有限元模擬眼壓升高導致的視乳頭變形；（f）有限元模擬ON-CSFP 升高導致的視乳頭變形Fig.2 Schematic diagram of the optic nerve head and its deformation patterns under various loadings （The deformations in figure （e） and figure （f） are 5 times of the actual deformations for the purpose of display）. （a）Schematic diagram of human eye structure； （b） Section of the optic nerve head obtained by optical coherence tomography （OCT）； （c） The structure of lamina cribrosa， optic nerve fibers pass through the pores of lamina cribrosa； （d）～（f） Schematic diagram of the optic nerve head at baseline， under intraocular pressure （IOP）elevation and under ON-CSFP elevation， respectively

視乳頭部位作用著兩個主要的壓力（見圖2），分別為眼內壓和ON-CSFP，兩個壓力相互作用，即為跨篩板壓力差或眼顱壓梯度。眼顱壓梯度的異常引起的眼部結構改變會導致視網膜神經節細胞受損和視力損傷，這在正常眼壓性青光眼中已被證實，Yang 等［41］對猴子進行腰椎腦脊液分流術降低其顱內腦脊液壓力，利用OCT 對視神經頭和視網膜神經纖維層進行成像，研究結果表明視網膜神經纖維層厚度逐漸減少12%～30%，神經視網膜邊緣面積和體積減少，杯盤面積比增加，表現出典型的青光眼結構改變。由于在整個研究期間，眼壓處于正常范圍內，表明僅低ON-CSFP 就可能導致視網膜神經節細胞損傷和丟失，因此低ON-CSFP 可能是包括青光眼在內的視神經病變的危險因素。

采用動物的在體實驗可以直接對顱壓進行調控，來研究眼部組織在急性顱壓升高下的變形。Morgan 等［42］針對活體狗眼使用共聚焦激光斷層掃描研究眼壓和ON-CSFP 對視乳頭運動和篩板位移的影響，結果表明顱壓從0 升高到15 mmHg 導致的篩板位移方向與眼壓升高相反，在僅ON-CSFP 增加2 mmHg 或者僅眼壓降低5 mmHg 時，篩板部分區域就有高達128 μm 的位移，表明單位顱壓的影響大小要高于眼壓。而采用恒河猴的在體實驗表明，顱壓和眼壓兩個因素交互作用非常明顯，特別是顱壓較高時，眼壓的微小升高即可導致篩板的較大變形［43］。Fazio 等［44］采用新鮮尸體使用OCT 設備對患有開角型青光眼腦死亡患者的眼睛進行成像，并通過數字體積相關技術進行應變計算，研究發現眼壓恒定顱壓升高時視乳頭的總體應變減少了0.001 4，但此研究只有一個受試者，其結果不具代表性。采用離體眼球的體外實驗則可以直接調控ON-CSFP 和眼壓，Feola 等［9］對離體豬眼在眼壓恒定的情況下對ON-CSFP 進行調控，使用同步輻射相襯計算機斷層掃描（PCμCT）對豬眼的后節以及篩板后端的視神經組織進行成像，使用三維數字體積相關技術計算隨著ON-CSFP 升高而導致組織變形的大小，結果表明相較于4 mmHg 的基線，ON-CSFP升高至30 mmHg 導致篩板變形的第一主應變為4.4%、篩板后端視神經組織變形的第一主應變為9.5%，ON-CSFP 升高與相關區域變形增加成正相關。然而，ON-CSFP 從4 mmHg 升高至30 mmHg 導致篩板變形的第三主應變為-3.5%，而眼壓從6 mmHg 升高至30 mmHg 導致篩板變形的第三主應變為-15%，結果表明在視乳頭組織壓縮變形方面，眼壓的影響較ON-CSFP 更為顯著。

目前針對SANS 的地面在體研究主要采用頭低位臥床實驗來模擬微重力狀態下體液的重新分布。受試者需要嚴格頭向下傾斜6°， 臥床休息14、30、70 d，所有日?；顒佣紘栏裨谠撐恢眠M行，允許受試者將頭部抬高到肘部，以防止在進餐期間發生窒息危險。利用OCT 圖像量化視乳頭周圍視網膜厚度，長期臥床實驗可導致視盤旁視網膜總厚度的增加［27，45-46］甚至產生視盤水腫［27，47］，這與航天員太空飛行后的癥狀部分相符。這些研究中的定量分析主要是評價視乳頭部位組織的平均厚度改變，不能全面反映組織的局部變形方式和量級，并且無法區別量級較小的視乳頭變形特征。采用在體的視乳頭三維應變追蹤方法［48-49］提取在不同載荷情況下拍攝的兩個OCT 體積之間的局部3 D 組織位移，可有效評估視乳頭在各個部位的變形規律，有希望應用于個體對顱壓變化敏感性的測量。

4 影響SANS 易感性的可能因素

眼球和視神經作為一個復雜的力承載結構，其在力作用下的變形取決于本身的幾何形態和材料屬性。其中，視神經鞘（硬膜）、鞏膜和篩板作為結締組織，是眼睛的主要受力結構，是決定視乳頭變形的關鍵因素。鞏膜和篩板對視乳頭變形的影響已有大量研究［50，52］，篩板內的纖維成徑向分布，視乳頭周圍鞏膜中的膠原纖維形成圍繞篩板的同心環，并在距鞏膜一定距離（400 ～500 μm）處表現出極高的各向異性，其纖維分布方向對眼壓作用下的篩板變形有重要影響［53］，環形分布能降低篩板的應變，為視乳頭組織提供了機械保護。

然而，目前對于視神經鞘的研究較少，仿真結果表明，視神經鞘是影響視乳頭變形的一個非常重要因素［54，57］，有研究表明視神經鞘剛度對篩板變形的影響甚至比ON-CSFP 影響更大，但尚未有實驗研究驗證這些仿真預測的結果。研究表明，視神經鞘直徑在加壓過程中的變化速率與閾值壓力和飽和壓力直接相關，當ON-CSFP 低于閾值壓力時其直徑無明顯變化；隨著壓力的增大，視神經鞘變形能力下降，壓力升高不能進一步導致其直徑明顯增大，此時即為飽和壓力［58］。由于視神經鞘的材料非線性［55］，當ON-CSFP 升高到一定程度后，視神經鞘切線彈性模量增大，少量的腦脊液增多便會引起ONCSFP 的大幅升高并壓迫視乳頭。因此，視神經鞘在壓力作用下的變形可能是人體對抗視神經蛛網膜下腔腦脊液增多的一個緩沖機制［59-61］，由于個體的視神經鞘厚度及材料屬性不同，導致部分人更容易受到SANS 中視神經蛛網膜下腔腦脊液增多的影響。前期針對豬視神經鞘的材料屬性研究表明［55，62］，視神經鞘中含有大量膠原纖維，纖維的分布方式在很大程度上決定了其材料非線性特性，但人視神經鞘的材料剛度、其膠原纖維的分布排列方式及其在ON-CSFP 作用下的變形規律、視神經鞘與鞏膜和篩板的交互作用對視乳頭變形的影響規律等問題都尚待研究。

5 SANS 的應對措施

針對SANS 目前尚缺乏具體有效的應對措施。下體負壓可減少體液的重新分布，其應用于研究微重力的影響已有較長時間，是目前研究的熱點［63-64］。前蘇聯從禮炮一號空間站開始便應用下體負壓裝置用于航天員的日常訓練和健康監測，目前俄羅斯航天員仍在國際空間站使用下體負壓對抗裝置，稱為Chibis［65］。這種對抗裝置沒有移動性，需要用戶始終連接到固定的真空和壁掛式電源。然而，每天在運動設備上保持靜止1 ～2 h 會犧牲機組人員在操作和科學相關任務上的關鍵時間。Ashari 等［66］研發了一套輕便下體負壓裝置，受試者在-20 mmHg 時產生了舒適的90°膝關節屈曲，同時仍產生了大約41%的總體重的對抗力，從受試者舒適度和對抗微重力效果來看，20 mmHg 的負壓是一個較好的選擇。

也有研究從降低眼顱壓梯度方面來考慮SANS的應對措施，研究表明采用有氧運動可有效降低眼顱壓梯度［67］，佩戴泳鏡可使眼壓升高，從而可能有效地對抗顱壓的升高［67］，但由于眼壓和ON-CSFP同時升高，可能導致篩板孔變形和相應的視神經纖維受損［68］；采用動物實驗的研究指出，在高顱壓的情況下升高眼壓會造成對比敏感度的異常［69］，因此升高眼壓的有效性和安全性值得進一步探討。

6 結論與展望

盡管在過去的十幾年中針對SANS 已有較多研究，但仍有大量問題尚待闡明。隨著我國空間站的發射建設和未來更長遠的太空計劃的實施，SANS的相關研究也亟待開展，以為開發有效防護措施和航天員遴選標準制定提供依據。在太空中進行無創顱壓測量［70］或者遠程指導的有創顱壓測量［71］，將有助于確認長期太空飛行對顱壓的影響規律和量級。地面模擬的動物實驗如經典尾部懸吊大鼠模型已被證明可重現部分SANS 的癥狀［72，74］，可以作為探索SANS 機制的工具。地面模擬的人急性或慢性ON-CSFP 升高已廣泛用于SANS 的研究［75］；需指出的是，地面模擬的壓力升高與太空飛行中長期壓力變化作用有所不同，但它是理解ON-CSFP 升高狀態下眼部組織對機械力反應的第一步，可識別導致SANS 的危險因素及易感性評價指標，為更復雜的臨床實驗和天基實驗奠定基礎。探索ON-CSFP升高導致的視乳頭在宏觀和微觀層面的變形特征，研究其影響因素和因素間的交互作用，對于理解壓力的作用規律至關重要。視神經鞘的宏觀和微觀結構、順應性，及其與鞏膜和篩板的交互作用對視乳頭變形的影響是揭示SANS 易感性的一個有希望的方向。