孕前肥胖、孕期增重過度與子代健康

周玉博 李宏田 劉建蒙

孕婦肥胖問題隨經濟社會發展而日益凸出。不同收入水平國家肥胖孕婦人數均呈增加趨勢，中低收入國家增速尤為顯著。中國增速位居全球第二，僅次于印度[1]。2014年全球肥胖孕婦1 460萬，其中429萬(29.4%)來自中國[1]。中國孕婦基數大、肥胖率增速快，孕婦肥胖問題值得關注。

孕婦肥胖的主要原因為孕前肥胖和孕期增重過度。世界衛生組織將體重指數(body mass index,BMI)介于25.0～29.9 kg/m2和≥30.0 kg/m2分別定義為超重和肥胖，而中國相應的標準為24.0～27.9 kg/m2和≥28.0 kg/m2。2015年美國[2]和巴西[3]約一半孕婦為孕前超重或肥胖，2014年中國約為四分之一[4]。孕期增重主要與胎兒、胎盤、羊水、增大的子宮和乳房、增加的血容量和脂肪有關。2009年美國國家醫學研究院(the National Academy of Medicine)發布孕期增重推薦范圍[5]，孕期增重超過推薦范圍上限即為孕期增重過度。孕期增重過度現象較為普遍，2017年全球每百名孕婦中就有孕期增重過度者47名[6]，中國每百名孕婦中有孕期增重過度者37名[7]。孕前BMI愈高，孕期增重推薦值愈低，孕期增重過度愈易發生[8]。

適宜的孕前BMI和孕期增重對胎兒正常生長發育和母親產后哺乳具有重要意義。孕前肥胖和孕期增重過度可改變宮內暴露環境，增加不良妊娠結局發生風險[9]，甚至影響子代近遠期健康[10]。在中國生育政策漸次寬松背景下，非常有必要及時梳理孕婦肥胖對子代健康的影響，了解局限性并明確后續工作方向，為科學研究提供線索、為衛生決策提供參考。

一、孕婦肥胖與子代健康

孕婦肥胖影響子代健康，如肥胖、代謝綜合征及心腦血管疾病、哮喘等過敏性疾病、自閉癥、認知及神經系統發育異常、癌癥等。

1.肥胖：兒童肥胖是許多國家的重要公共衛生問題，2015年全球兒童肥胖人數高達1.08億[11]。2014年發表的兩篇系統綜述顯示，與孕期增重適中孕婦相比，增重過度者子代在2～19歲時BMI-Z評分增加0.74～1.73[12]、肥胖風險增加40%[13]，且孕早中期增重過度的影響更明顯[12]。希臘、荷蘭、中國的出生隊列研究也顯示，孕早中期而非孕晚期增重過度顯著影響子代肥胖[14-16]。2019年發表的系統綜述納入了澳大利亞、歐洲和北美洲相關出生隊列的個案資料(n=162 129)[17]，結果顯示，孕期增重過度對子代的影響隨子代年齡而增加，如5歲前、5～10歲和10～18歲子代超重與肥胖的風險依次增加39%、55%和72%；結果還顯示孕前BMI顯著影響子代肥胖且隨子代年齡而增強：與孕前體重正常孕婦相比，孕前超重者子代在5歲前、5～10歲和10～18歲的超重與肥胖風險依次增加66%、91%和128%，孕前肥胖者子代的風險更高，依次為143%、212%和347%。澳大利亞和荷蘭的研究也顯示孕前肥胖對子代肥胖的影響隨子代年齡而增強[18-19]。影響隨子代年齡增強的現象或與母親生活方式代際傳遞效應逐漸顯現有關[17]。上述證據也提示孕前肥胖對子代肥胖的影響程度可能強于孕期增重過度。

2.代謝綜合征和心腦血管疾?。捍x綜合征和心腦血管疾病是殘疾和死亡的主要原因。2010年英國隊列研究顯示，孕前體重與子代9歲時的腰圍、體脂率、收縮壓和舒張壓等多項代謝綜合征或心腦血管疾病相關指標正關聯；孕期增重與子代腰圍、體脂率、甘油三酯、收縮壓、C-反應蛋白、白細胞介素等指標正關聯，與高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平負關聯[20]。2014年荷蘭隊列研究顯示，孕前BMI與子代6歲時體脂率和收縮壓正關聯，且孕前肥胖者子代發生3個及以上指標異常的風險是體重正常者的3倍[21]。2016年英國一項隨訪近60年的隊列研究顯示，孕期增重速率超0.9 千克/周者的子代腦血管疾病的發病風險增加1.7倍[22]。研究提示，孕早期增重與子代相關指標的關聯更強[14-15,20,23]，且孕前肥胖的影響可能強于孕期增重過度[14,23]，如孕前BMI和孕期增重速率每增加1個標準差，子代多指標異常的風險分別增加63%和23%[23]。子代肥胖可能是上述關聯通路的中間環節，即孕前肥胖和孕期增重過度增加子代肥胖風險繼而增加心腦血管疾病風險[20-21]。

3.Ⅰ型糖尿?。篒型糖尿病是兒童青少年常見的慢性疾病，全球不滿20歲的患者約111萬[24]。英國病例對照研究顯示，孕期增重過度增加子代I型糖尿病的發病風險[25]，但瑞典病例對照研究顯示，孕前肥胖而非孕期增重過度增加該病風險：與非肥胖孕婦相比，肥胖者子代到18歲時患I型糖尿病的風險增加18%[26]。2015年瑞典大樣本隊列研究(n=1 263 358)顯示，與孕早期體重正常的孕婦相比，超重和肥胖者子代患I型糖尿病的風險分別增加25%和67%[27]。2018年挪威和丹麥出生隊列研究也顯示，孕前肥胖增加子代11～16歲時I型糖尿病的發病風險，而未見孕期增重與該病的關聯[28]。2020年發表的系統綜述顯示，孕前BMI與子代空腹胰島素水平正關聯，但孕期增重則無關聯[29]?？傊?，孕期增重過度與子代I型糖尿病關聯的證據不足，但孕前或孕早期肥胖則可能增加子代該病風險。

4.哮喘等過敏性疾?。合莾和Ｒ姷倪^敏性疾病之一，2010年美國受累兒童約700萬[30]，中國也超500萬[31]。2014年發表的系統綜述顯示，與孕前體重正常孕婦相比，肥胖者子代在14月齡至16歲期間罹患哮喘或喘鳴的風險增加31%，且孕前BMI 每增加一個單位子代哮喘或喘鳴風險增加2%～3%；與孕期增重適中者相比，增重過度者子代哮喘或喘鳴風險增加16%[32]。2020年發表的系統綜述顯示，與孕前體重正常孕婦相比，超重或肥胖者子代哮喘風險增加41%、喘鳴風險增加13%，且孕前BMI每增加1個單位子代哮喘或喘鳴風險增加3%；與孕期增重適中者相比，增重過度者子代哮喘或喘鳴風險增加12%～24%[33]。此外，孕期增重過度可能增加子代其他過敏性疾病的發病風險。2019年中國前瞻性隊列研究顯示，孕期增重過度者子代3～14歲時患過敏性鼻炎的風險增加11%、皮膚濕疹的風險增加10%；且在孕前超重或肥胖孕婦中孕期增重過度的影響更強，如子代過敏性鼻炎和皮膚濕疹的風險分別增加32%和24%[34]。2021年發表的系統綜述顯示，孕期增重過度增加子代過敏性皮炎發病風險，未見孕前BMI的關聯[35]?？傊?，孕前肥胖和孕期增重過度均可能增加子代哮喘發病風險，且孕期增重過度還可能增加子代過敏性鼻炎、皮膚濕疹等其他過敏性疾病的發病風險。

5.自閉癥：自閉癥是在兒童早期發生的神經精神發育障礙性疾病，主要臨床表現為社會交往障礙、語言發育障礙和重復刻板行為[36]。美國3～17歲兒童自閉癥發生率約2.5%[37]，而中國僅0.3%(可能被嚴重低估)[38]。2015年瑞典隊列研究顯示，與孕早期體重正常孕婦相比，超重和肥胖者子代自閉癥發病風險分別增加31%和94%；與孕期增重適中孕婦相比，增重過度者子代自閉癥發病風險增加23%；在匹配同胞、控制遺傳和家庭因素后，孕早期BMI與子代自閉癥不再關聯，但孕期增重過度仍使子代自閉癥發病風險增加48%[39]。2018年中國病例對照研究也顯示，孕前BMI與子代自閉癥無關聯，但孕期增重過度可增加該病風險[40]。2020年發表的系統綜述分別總結了4項病例對照研究和5項隊列研究：病例對照研究的綜合結果顯示，孕期增重過度使子代自閉癥發病風險增加38%，隊列研究則顯示子代自閉癥發病風險增加10%[41]?？傊?，孕前肥胖與子代自閉癥關聯的相關數據尚待完善，但孕期增重過度可能增加子代該病的發病風險。

6.認知及神經系統發育異常：孕期營養影響子代腦組織和認知功能發育。1982年美國一項研究顯示，與孕期增重不足13 kg的孕婦相比，增重超過13 kg者子代5歲時的認知水平偏低[42]。2013年英國前瞻隊列研究顯示，孕前體重愈高，子代認知功能相關指標如4歲時入學成績、8歲時智商和16歲時期末成績愈差，而孕期增重可能與子代認知功能正關聯[43]。2018年發表的系統綜述顯示，與孕前體重正常孕婦相比，超重和肥胖者子代出現神經發育問題的風險分別增加17%和51%[44]。2020年發表的系統綜述顯示，孕前超重和肥胖者子代發生注意力不集中癥(attention deficit hyperactivity disorder)的風險分別增加31%和92%[45]。同年另一篇系統綜述顯示，孕期增重過度與子代智商的正關聯程度較弱，且與子代語言和數學能力無關聯[46]?？傊?，孕前肥胖可能影響子代認知與神經系統發育，而孕期增重的相關數據尚待豐富。

7.癌癥及其他：兒童癌癥發病率較低、病死率較高，是兒童死亡的主要原因之一。有關孕前肥胖、孕期增重過度與子代癌癥的關聯研究較少。2016年美國一項基于加利福尼亞州癌癥登記系統開展的病例對照研究顯示，與孕前體重正常孕婦相比，超重者子代白血病風險增加27%；與孕期增重適中孕婦相比，增重過度者子代星形細胞瘤風險增加56%[47]。2019年美國另一項基于賓夕法尼亞州癌癥登記系統開展的大規模前瞻性隊列研究(n=1 827 875)顯示，與孕前體重正常孕婦相比，重度肥胖者(BMI>40 kg/m2)子代癌癥風險增加32%、白血病風險增加57%；與孕期增重不足5 kg的孕婦相比，孕期增重超過30 kg者的子代神經母細胞瘤風險增加107%[48]。孕婦肥胖可能還影響子代其他健康結局，雖然相關證據尚待豐富。如2020年筆者開展出生隊列研究顯示，與孕早期體重正常孕婦相比，肥胖者子代6月齡貧血風險增加39%[49]；與孕中晚期增重速率適中者相比，增重速率過快者子代6月齡和12月齡貧血風險分別增加20%和43%[50]。

綜上所述，孕前肥胖和孕期增重過度影響子代健康。二者均可能增加子代肥胖、代謝綜合征、心腦血管疾病、哮喘、癌癥、貧血的發病風險。孕前肥胖與子代肥胖、代謝綜合征、心腦血管疾病、I型糖尿病、認知和神經系統發育的關聯更密切，而孕期增重過度與子代過敏性鼻炎、皮膚濕疹、自閉癥的關聯更密切。

二、可能機制

孕前肥胖、孕期增重過度影響子代健康的機制尚不清楚，可能涉及宮內暴露、基因遺傳、家庭環境和生活方式代際傳遞等因素。首先，生命早期宮內暴露影響子代健康。肥胖孕婦的子宮內環境可能不同于非肥胖者，肥胖孕婦的胎兒更易暴露于葡萄糖和脂肪酸，適宜水平的葡萄糖和脂肪酸有益于胎兒腦組織發育，但過度暴露則影響胎兒脂肪組織發育、增加胎兒脂肪細胞生成能力和出生后對脂肪的存儲能力[51]；過度暴露還可影響下丘腦和胰腺小島細胞的發育，增加出生后肥胖和I型糖尿病的發病風險[52]。其次，孕婦肥胖可影響母體胰島素和胰島素樣生長因子水平，增加子代肥胖乃至癌癥的發生風險[53]。第三，肥胖屬于慢性低度炎癥反應，促炎指標如白介素6、腫瘤壞死因子α等水平明顯升高[54]，而母體炎癥反應與子代喘鳴[55]、神經系統發育異常[56]、I型糖尿病[57]等有關聯。第四，孕婦肥胖影響子代腸道菌群，繼而影響子代健康[58]。第五，孕婦肥胖可致基因多態性或表觀基因改變，影響子代哮喘、癌癥等疾病的發病風險[32,47]。此外，基因遺傳以及家庭環境因素和生活方式的代際傳遞影響子代健康，如肥胖孕婦的肥胖易感性遺傳子代[13]、不健康膳食或生活方式(如高熱量、高脂肪、少運動)傳遞子代[59]，進而影響子代健康。

三、既往研究局限性

首先，暴露評價亟待精準。定義孕前肥胖多采用孕前BMI，而孕前BMI在群體層面的預測性較好，對個體的預測準確性有待改進。宜同時考慮其他肥胖評價指標，如腰圍、腰臀比和體脂率等。孕期增重多采用孕期總增重，但孕期增重對子代健康的影響因妊娠時期而異[15]，可考慮細化孕期增重為孕早、中、晚期增重。孕前BMI和孕期增重相關信息多為孕產婦自我報告，回憶偏倚和暴露錯分不可避免，影響暴露評價的準確性。其次，需綜合評價社會經濟地位、膳食模式、生活方式等因素對因果鏈的影響。采用同胞對照有益于控制這些混雜因素[39]，但仍有局限性，如混雜因素可能會隨時間推移而發生變化，一般而言，同胞對照使結果趨于保守[60]。第三，孕前肥胖和孕期增重過度影響子代健康的機制機理尚不清楚。相關研究主要基于動物實驗或小樣本人群研究，亟待深化。第四，既往研究多來自發達國家，如2020年關于I型糖尿病的系統綜述納入的15篇原始研究中有14篇來自發達國家[29]，而關于認知功能的7篇原始研究則全部來自發達國家[46]。目前發展中國家孕前肥胖和孕期增重過度問題不容忽視，宜加強相關研究。

四、展望

中國孕婦基數大，孕前肥胖與孕期增重過度問題并存。孕婦肥胖影響子代健康，相關部門宜予以重視，開展健康教育、強化孕前孕期營養指導，推進科學研究工作。肥胖孕婦的時空分布特征、孕婦肥胖與母子健康、孕期增重適宜范圍、孕婦肥胖的干預策略等是人群研究的主要內容。尤其在出生人口規模減少和生育政策漸次寬松背景下，積極開展系列研究不僅具有重要公共衛生價值，而且對保障國家人口持續健康發展也具有重要意義。