中藥制劑所致藥疹研究進展

冷文婷

蘭州大學第二醫院皮膚科，蘭州 730030

藥疹又稱藥物性皮炎，是藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進入人體后引起的皮膚、黏膜炎癥性皮損[1]。國家藥品不良反應監測年度報告顯示，中藥制劑不良反應可累及多個器官及系統，其中皮膚及其附件的損害排名前3[2]。藥疹是藥物不良反應中最常見的類型，因其具有特異性、不可預知性及臨床癥狀多樣性，常給臨床工作帶來挑戰，也對患者的生命健康和生活質量造成嚴重影響[3]。近年來，隨著中醫藥事業的快速發展、中藥制劑不斷更新且臨床應用日趨廣泛，中藥制劑所致藥疹日益增多[4-5]。因此，了解中藥制劑所致藥疹的相關研究進展具有重要意義，現本文將有關內容綜述如下。

1 常見致藥疹的中藥制劑劑型及藥物種類

1.1 常見致藥疹的中藥制劑劑型

中藥制劑劑型種類繁多，且種類、品種仍在不斷增加。多種中藥制劑均可引發藥疹，按使用方式主要分為注射、口服、外用3種劑型。

中藥制劑所致藥疹以注射劑型為主要劑型種類。胡雪等[6]回顧性分析顯示，皮膚及其附屬器為中成藥不良反應主要累及的器官，劑型主要集中在注射制劑(70.86%)；梁建梅[7]回顧性研究發現中藥注射液是誘發藥疹的主要劑型；王宏麗[8]對中藥制劑致藥疹患者臨床資料回顧性分析顯示，所涉及的藥物以注射劑型為主。除中藥注射劑外，滴丸劑、片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑等口服制劑也是系統使用中藥制劑導致藥疹的常見劑型[9-11]。

外用治療是中醫治療方法的重要組成部分，外用中藥制劑可造成接觸局部皮膚或黏膜的不良反應，主要表現為接觸性皮炎，以白酒、酒精、醋為輔料的外用制劑較常見[12]。外用制劑也可通過局部皮膚或黏膜的吸收作用導致全身藥疹表現。例如，鄧惠容等[13]報道1例云南白藥創口貼致接觸性皮炎及急性蕁麻疹；岳代榮等[14]報道鴉膽子外用致表皮松解壞死型皮炎1例。

1.2 常見致藥疹的中藥制劑藥物種類

楊凡萍等[15]回顧性分析1883例住院藥疹患者致敏藥物，發現中藥制劑類致敏藥物以丹參酮及血塞通為主。李瑾[16]在對601例皮膚用藥物致不良反應的原因分析中發現，致藥疹中藥制劑主要包括參麥注射液、血塞通注射液、醒腦靜注射液、紅花注射液、痰熱清注射液等。萬慶華等[17]對中藥制劑致藥物性皮炎的回顧性研究顯示，藥物種類主要涉及祛風止痛類、清熱解毒類、和營祛瘀類、補益類和抗腫瘤類，以清熱利濕類最多。尚佩生等[18]針對中藥注射劑致藥物性皮炎的研究顯示，活血化瘀類、清熱解毒類、補益類為主要致藥疹的中藥注射劑種類，其中以活血化瘀類最常見。易曉霞[19]回顧性分析中藥注射劑不良反應，其中致皮膚及其附件損害的中藥制劑涉及理血劑、清熱劑、開竅劑、祛濕劑、扶正劑。綜上可知，中藥制劑致藥疹的常見藥物種類主要涉及理血劑中的活血化瘀藥、清熱劑中的清熱解毒藥、祛濕劑中的清熱除濕藥、補益劑中的補氣藥、開竅劑中的涼開藥。

2 中藥制劑致藥疹的臨床表現

根據皮疹形態及嚴重程度，藥疹可分為非重型藥疹及重型藥疹。非重型藥疹包括發疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、固定型藥疹、多形紅斑型藥疹等；病情較為嚴重、死亡率較高的重癥多形紅斑型藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎型藥疹及藥物超敏反應綜合征等為重型藥疹[1]。相同中藥制劑可能引起多種不同藥疹，同種藥疹也可能由完全不同的中藥制劑引起[20-23]。

2.1 非重型藥疹

中藥制劑引起的藥疹以非重型藥疹為主，常見發疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、多形紅斑型藥疹，以全身泛發紅斑、丘疹、斑丘疹，患者自覺瘙癢等為主要臨床表現[24-26]。其他類型的非重型藥疹也有報道，但臨床較為少見，如李冬梅等[27]報道柴胡滴丸致固定型藥疹1例；李志量等[21]報道血塞通注射液引起急性泛發性發疹性膿皰病2例；吳金香[28]報道迪銀片致蕁麻疹型及濕疹樣型藥疹2例；訾鐵營等[29]報道牛黃解毒片致雙下肢紫癜型藥疹1例。

2.2 重型藥疹

中藥制劑引發重型藥疹的報道相對較少，但重型藥疹多起病急驟，病情進展迅速，常累及多器官、多系統，其治療困難，致死率高，臨床應引起足夠重視。王慶峰等[30]報道痰熱清致重癥多形紅斑型藥疹1例；秦秀芹[31]報道雙黃連注射液致剝脫性皮炎型藥疹1例；高晴等[32]報道1例清開靈注射液致中毒性表皮壞死松解癥死亡病例。

2.3 藥疹伴隨癥狀

藥疹患者多數伴隨發熱，以中、高熱居多。此外寒戰、頭痛眩暈、煩躁耳鳴、嗜睡或失眠、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、納差、便秘、心悸、發紺、胸悶咳嗽、呼吸困難、肢體麻木、淺靜脈炎、肌痛、關節痛、血尿、尿潴留及肝腎功能、血尿常規等實驗室檢查異常均可伴隨藥疹出現[33]。

2.4 藥疹類型與藥品的關系

藥疹的類型與藥物品種之間存在著一定的關系。有研究發現發疹型藥疹在口服類中藥制劑所致藥疹中占最大比例，中藥注射劑型主要導致蕁麻疹及血管性水腫型藥疹[34-35]。還有研究認為麻疹或猩紅熱型藥疹多由祛風止痛類、清熱解毒類、和營祛瘀類中藥引起；多形紅斑型多由清熱解毒類、祛風止痛類、補益類及其他中藥引起；蕁麻疹型多由清熱解毒類、抗腫瘤類、祛風止痛類及其他中藥引起；固定紅斑型多由抗腫瘤類、祛風止痛類中藥引起；紫癜型多由清熱解毒類及其他中藥引起[17]。

3 中藥制劑致藥疹的有關機制

藥疹發病機制復雜，可分為變態反應和非變態反應，多數藥疹屬于變態反應。石建、朱旭等認為藥疹是由T細胞介導的免疫調節性疾病，其發病機制受藥物代謝、免疫調節、遺傳等多因素影響[36-37]。王燚燦等[38]進一步闡釋藥疹是伴有多系統、器官損傷的免疫性疾病，與T細胞免疫、體液免疫和補體系統等方面密切相關。有研究發現藥疹患者血清中TNF-α、CCL17、CCL27和IL-10的濃度均升高[39]。藥物進入人體后，激活了特異性T細胞，進而分泌TNF-α，刺激角質形成內皮細胞，介導皮膚黏膜的免疫反應[40-41]。CCL17可誘導Th2型細胞產生IL-4、IL-5和IL-13，進而導致Ig E的產生和嗜酸性粒細胞的激活[42]。IL-10通過趨化外周血CD8+T細胞下調炎癥反應的重要細胞因子，從而對炎癥反應起調節作用。另外，炎癥狀態下，CCL17在TNF-α誘導培養的角質形成細胞的介導下上調CCL27表達[23，42-43]。隨著基因組學的發展，許多研究發現人類白細胞抗原等位基因和特定藥物導致的藥疹有著密切聯系，用藥前基因篩查可能降低重癥藥疹的發病率；然而，大多數藥物尚未發現人類白細胞抗原風險基因位點，因此在明確致敏藥物方面尚且存在局限性[44]。藥疹的發病機制十分復雜，目前研究大多以免疫調節為主，隨著研究的進一步開展，在基因組學方面的研究將逐步深化。

4 總結與展望

藥疹是中藥制劑導致的藥物不良反應中最常見類型。藥疹發病機制復雜，臨床表現多樣，目前診斷仍主要依靠詢問患者發病前用藥史、皮疹特征及醫師的臨床經驗。能否準確分析判斷皮損與藥物的相關性，發現致敏藥物，避免藥疹的發生發展，是臨床醫生需要面對的問題。中藥制劑多為復方制劑，相同名稱的藥物存在中藥產地、炮制方法等的差異，其成分復雜，發生藥疹時難以明確具體致敏成分，且說明書中不良反應及注意事項內容較少，給藥疹的預防以及中藥制劑的再選擇帶來一定的困難。此外，中藥制劑需要以中醫理論為指導并在辨證施治的前提下使用，但在臨床實際用藥時常以西醫理論簡單盲目地對應中藥方劑的功效，導致出現無適應證用藥的情況，增加了中藥制劑致藥疹的風險。因此，在臨床中使用中藥制劑應詳細詢問患者過敏史，特別是中藥制劑過敏史，并在中醫理論下辨證施治，謹慎把握適應證，合理選擇藥物。如使用中出現皮疹，應立即停藥并及時對癥處理，必要時可請臨床藥師與臨床醫師協同進行多學科會診，促進中藥制劑的合理應用，以降低藥疹及重癥藥疹的發生率。